Life Metabolism丨戈鵡平/劉亞歐/田永吉團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)描繪兒童室管膜瘤代謝異質(zhì)性圖譜

在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，室管膜瘤是較常見的類型之一。盡管近年來分子分型顯著推進(jìn)了對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，但臨床治療仍主要依賴手術(shù)和放療，化療總體獲益有限，部分患兒仍面臨復(fù)發(fā)和不良預(yù)后。尤其是不同分子亞型背后的代謝狀態(tài)及其與腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)系仍缺乏系統(tǒng)研究。

近日，北京腦科學(xué)與類腦研究中心戈鵡平團(tuán)隊(duì)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院劉亞歐團(tuán)隊(duì)和田永吉團(tuán)隊(duì)在Life Metabolism發(fā)表題為Comprehensive metabolic characterization of pediatric ependymomas的研究論文。兒童室管膜瘤屬于相對(duì)罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，該研究納入42例兒童室管膜瘤樣本，對(duì)四種主要分子亞型進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析，較系統(tǒng)地描繪了兒童室管膜瘤的代謝異質(zhì)性圖譜，并將特定代謝特征與分子亞型、解剖部位及臨床侵襲性聯(lián)系起來。

兒童室管膜瘤本身發(fā)病率不高，且ST-RELA、ST-YAP1、PFA和PFB等亞型均需嚴(yán)格分型確認(rèn)，研究團(tuán)隊(duì)首先建立覆蓋四類主要亞型的42例樣本隊(duì)列，為開展系統(tǒng)性代謝比較提供了重要基礎(chǔ)。研究人員對(duì)這42例涵蓋ST-RELA、ST-YAP1、PFA和PFB四種亞型的兒童室管膜瘤樣本進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析，共獲得21,000余個(gè)代謝特征用于后續(xù)分析。主成分分析顯示，ST-YAP1與其他亞型的整體代謝譜明顯分離，ST-RELA也可與后顱窩亞型區(qū)分，而PFA與PFB在整體代謝層面更為接近。進(jìn)一步的層次聚類同樣支持這一結(jié)論。值得注意的是，盡管ST-RELA和ST-YAP1均發(fā)生于幕上區(qū)域，但二者之間的代謝差異反而最大；相較之下，同屬后顱窩的PFA和PFB則表現(xiàn)出較高相似性。這些結(jié)果提示室管膜瘤的代謝特征并不單純由解剖位置決定，而與其分子亞型密切相關(guān)。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了各亞型的代表性代謝特征。ST-RELA表現(xiàn)出較為鮮明的脂質(zhì)代謝改變，其中多種酰基肉堿顯著富集。由于?；鈮A是脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化過程中的關(guān)鍵中間體，這一結(jié)果提示ST-RELA可能更依賴脂肪酸氧化相關(guān)代謝程序。與此同時(shí)，脂肪酸β-氧化終產(chǎn)物乙酰輔酶A在ST-RELA中也呈升高趨勢(shì)。結(jié)合公開單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和bulk RNA-seq分析，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CPT1A、CPT1C和CPT2等脂肪酸氧化相關(guān)基因在該亞型中上調(diào)，其中較高的CPT1A表達(dá)與較差總體生存相關(guān)。

除脂質(zhì)代謝外，多胺代謝是另一項(xiàng)值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)。研究顯示，PFA和ST-RELA這兩類臨床上更具侵襲性的亞型中，腐胺、亞精胺及其乙?；a(chǎn)物共同富集。與此一致，多胺合成限速酶ODC1在相關(guān)亞型中表達(dá)升高。進(jìn)一步相關(guān)性分析表明，較高的亞精胺水平與核糖體蛋白和翻譯起始因子等基因表達(dá)正相關(guān)，而與纖毛運(yùn)動(dòng)相關(guān)基因負(fù)相關(guān)，提示多胺積累可能與更強(qiáng)的蛋白翻譯需求、較低的分化狀態(tài)以及更明顯的腫瘤進(jìn)展表型相關(guān)。值得一提的是，在PFA內(nèi)部，年齡小于5歲的患兒腫瘤中，多胺代謝物水平進(jìn)一步升高，為理解低齡PFA患者的不良預(yù)后提供了一個(gè)值得進(jìn)一步驗(yàn)證的代謝學(xué)線索。

與之相對(duì)，預(yù)后相對(duì)較好的ST-YAP1則呈現(xiàn)出另一種代謝模式。研究顯示，該亞型中多種核苷酸及核苷酸糖水平明顯降低，包括AMP、ADP、IMP、UDP以及UDP-glucose和UDP-GlcNAc等關(guān)鍵代謝物。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IMP水平與多種細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)呈正相關(guān)。這提示ST-YAP1可能處于相對(duì)低核苷酸通量、低增殖的代謝狀態(tài)，這與其既往報(bào)道的較高分化程度和較低增殖活性相一致。

Graphical abstract of this study.

總體而言，這項(xiàng)研究較系統(tǒng)地界定了兒童室管膜瘤不同分子亞型的代謝異質(zhì)性：ST-RELA以酰基肉堿積累和脂肪酸氧化相關(guān)特征為代表，ST-YAP1呈現(xiàn)低核苷酸、低核苷酸糖的代謝狀態(tài)，而PFA與ST-RELA則共享多胺代謝富集這一高侵襲性相關(guān)特征。這些發(fā)現(xiàn)一方面深化了對(duì)兒童室管膜瘤生物學(xué)異質(zhì)性的理解，另一方面也為后續(xù)圍繞脂肪酸氧化或多胺合成通路開展功能和藥理學(xué)研究提供了線索。需要指出的是，受限于兒童室管膜瘤模型資源的可及性，目前尚缺乏公認(rèn)且穩(wěn)定可用的室管膜瘤細(xì)胞系及患者來源細(xì)胞模型?；谶@一現(xiàn)實(shí)限制，本研究仍存在樣本量有限、缺乏直接功能驗(yàn)證以及尚不能評(píng)估代謝特征與長(zhǎng)期生存關(guān)系等局限，相關(guān)發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值仍有待后續(xù)研究進(jìn)一步支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag010

制版人：十一

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