聚焦肝心腎代謝共病：多組學(xué)研究揭示MASLD與CKM綜合征的共享遺傳密碼

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際期刊《Cardiovascular Diabetology》（中科院一區(qū)Top期刊）題為“Multi-omics Uncovers the Pleiotropic Genetic Mechanisms Linking MASLD and Cardiometabolic Syndromes”的研究，為代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）與心血管-腎臟-代謝綜合征（CKM）之間的深層遺傳關(guān)聯(lián)。

該研究由安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院倪婧副教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院曾靜副主任醫(yī)師及悉尼大學(xué)Storr肝臟中心Mohammed Eslam教授共同完成。研究整合大規(guī)模人群遺傳數(shù)據(jù)與多組學(xué)資源，系統(tǒng)解析MASLD與CKM譜系疾病之間共享的遺傳基礎(chǔ)，篩選潛在可干預(yù)藥物靶點(diǎn)，為脂肪性肝病與心血管代謝疾病的協(xié)同防治和精準(zhǔn)管理提供了新的遺傳學(xué)證據(jù)。

從“單一肝病”到“全身代謝疾病”的再認(rèn)識(shí)

近年來，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）提出CKM綜合征概念，強(qiáng)調(diào)肥胖、糖尿病、慢性腎臟病和心血管疾病之間存在緊密的病理生理聯(lián)系，并倡導(dǎo)從全生命周期和多系統(tǒng)角度開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與綜合管理。MASLD與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常密切相關(guān)，已不再被視為單純局限于肝臟的疾病，而是全身代謝紊亂在肝臟的重要表現(xiàn)。既往流行病學(xué)研究提示，CKM相關(guān)疾病可增加MASLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，MASLD也會(huì)進(jìn)一步升高糖尿病、心血管事件和慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。然而，兩者是否存在共同遺傳易感基礎(chǔ)，以及是否存在可共同干預(yù)的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，仍缺乏系統(tǒng)性的多組學(xué)證據(jù)。

針對(duì)這一科學(xué)問題，研究團(tuán)隊(duì)依托大規(guī)模人群遺傳數(shù)據(jù)與多組學(xué)聯(lián)合分析，致力于從遺傳學(xué)層面揭示MASLD與CKM譜系疾病的深層關(guān)聯(lián)，為代謝性疾病的協(xié)同防治提供理論依據(jù)。

多組學(xué)整合繪制共享遺傳圖譜

研究團(tuán)隊(duì)整合了MASLD及38種CKM相關(guān)性狀的全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)，依次開展遺傳相關(guān)分析、雙向孟德爾隨機(jī)化分析、全基因組跨性狀薈萃分析和共定位分析，用于評(píng)估MASLD與CKM相關(guān)性狀之間的遺傳關(guān)聯(lián)、潛在因果關(guān)系及共享遺傳位點(diǎn)。隨后，研究進(jìn)一步結(jié)合基因水平分析、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，評(píng)估遺傳變異對(duì)基因表達(dá)和蛋白豐度的影響，并通過藥物靶點(diǎn)分析篩選潛在可成藥基因。

研究發(fā)現(xiàn)，MASLD與16種CKM相關(guān)性狀存在顯著遺傳相關(guān)性，尤其集中于代謝異常和心血管疾病相關(guān)表型。雙向孟德爾隨機(jī)化分析提示，MASLD與2型糖尿病、肥胖相關(guān)性狀及脂質(zhì)代謝性狀之間存在雙向因果關(guān)聯(lián)。

進(jìn)一步分析共鑒定出116個(gè)同時(shí)影響MASLD與CKM相關(guān)性狀的多效性遺傳位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)65個(gè)共享因果變異。其中，位于APOE附近的rs429358是一個(gè)具有代表性的共享遺傳變異，可同時(shí)影響MASLD及多種心代謝相關(guān)性狀。

在基因?qū)用妫芯績(jī)?yōu)先篩選出152個(gè)候選多效性基因，這些基因主要富集于脂質(zhì)代謝和膽固醇穩(wěn)態(tài)等關(guān)鍵生物學(xué)通路，并在肝臟、脂肪組織及免疫相關(guān)細(xì)胞類型中呈現(xiàn)較高表達(dá)。通過表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)和蛋白數(shù)量性狀位點(diǎn)等多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證，研究最終確定了131個(gè)多效性基因。

值得關(guān)注的是，F(xiàn)TO和APOE被識(shí)別為連接MASLD與CKM綜合征的重要樞紐基因，提示肥胖、脂質(zhì)代謝異常和心血管風(fēng)險(xiǎn)可能通過共享遺傳網(wǎng)絡(luò)共同參與疾病進(jìn)展。此外，研究還篩選出APOE、LPL、PPARG和GPBAR1等具有潛在成藥價(jià)值的共享靶點(diǎn)，為未來跨疾病適應(yīng)癥藥物開發(fā)、風(fēng)險(xiǎn)分層和精準(zhǔn)干預(yù)提供了重要線索。

為MASLD綜合管理提供遺傳學(xué)依據(jù)

本研究系統(tǒng)繪制了MASLD與CKM譜系疾病之間的共享遺傳圖譜，從遺傳學(xué)和多組學(xué)層面揭示了脂肪性肝病與心血管、腎臟、代謝疾病之間的內(nèi)在聯(lián)系。研究結(jié)果提示，MASLD患者的臨床管理不應(yīng)局限于肝臟脂肪沉積、炎癥和纖維化評(píng)估，還應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注肥胖、糖脂代謝異常、心血管風(fēng)險(xiǎn)和腎功能損害等多系統(tǒng)問題。

對(duì)于臨床實(shí)踐而言，該研究為MASLD納入心腎代謝綜合管理框架提供了新的科學(xué)依據(jù)。未來，圍繞共享遺傳機(jī)制、關(guān)鍵生物標(biāo)志物和可成藥靶點(diǎn)開展深入研究，有望推動(dòng)MASLD患者從“單病種管理”轉(zhuǎn)向“多系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分層和精準(zhǔn)干預(yù)”，并促進(jìn)肝病學(xué)、內(nèi)分泌代謝、心血管和腎臟病學(xué)等多學(xué)科協(xié)同診療模式的發(fā)展。

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https://link.springer.com/article/10.1186/s12933-026-03180-6