東北師范大學(xué)張前、張鴿團(tuán)隊(duì)在鈷催化的不對(duì)稱自由基轉(zhuǎn)化領(lǐng)域取得系列研究進(jìn)展

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近日，東北師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院張前教授、張鴿副教授團(tuán)隊(duì)在不對(duì)稱自由基化學(xué)研究領(lǐng)域取得系列研究新進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)通過鈷氫介導(dǎo)的氫原子轉(zhuǎn)移與自由基-極性交叉相結(jié)合，建立了手性Salen/鈷催化對(duì)映選擇性氫化官能化反應(yīng)體系，發(fā)展了基于“高價(jià)金屬親核取代”實(shí)現(xiàn)自由基與親核試劑的不對(duì)稱偶聯(lián)新策略，實(shí)現(xiàn)了系列新穎的鈷催化的不飽和烴與親核試劑的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化新模式。該方法可以通過自由基反應(yīng)體系中游離的親核試劑直接進(jìn)攻有機(jī)金屬中間體C–M鍵，為對(duì)映選擇性的C–Nu構(gòu)建提供一種新穎、高效的策略，大大拓展了不對(duì)稱自由基反應(yīng)中親核試劑的種類，推動(dòng)了自由基化學(xué)的發(fā)展。相關(guān)研究成果相繼發(fā)表在德國(guó)應(yīng)用化學(xué)（Angew. Chem., Int. Ed.）、中國(guó)化學(xué)會(huì)旗艦期刊CCS Chem.等國(guó)際期刊上。

自由基化學(xué)作為有機(jī)化學(xué)的重要分支，在化學(xué)、物理、醫(yī)藥、材料科學(xué)等諸多領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，并發(fā)揮著關(guān)鍵作用。隨著過渡金屬催化及光/電合成技術(shù)的不斷進(jìn)步，過渡金屬與光催化的自由基反應(yīng)已發(fā)展成為構(gòu)建新化學(xué)鍵的多功能平臺(tái)，為現(xiàn)代有機(jī)合成中快速、高選擇性地構(gòu)筑和修飾結(jié)構(gòu)多樣的化合物提供了重要工具，展現(xiàn)出顯著的合成價(jià)值。然而，由于自由基具有高反應(yīng)活性、壽命短及背景反應(yīng)強(qiáng)等特點(diǎn)，如何控制其立體化學(xué)并實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化，一直是合成化學(xué)中極具挑戰(zhàn)性的課題。近年來，通過化學(xué)家的持續(xù)探索，過渡金屬催化的不對(duì)稱自由基反應(yīng)取得了突破性進(jìn)展，涌現(xiàn)出多種有效策略來實(shí)現(xiàn)自由基中間體的高立體化學(xué)控制。其中，以還原消除和原子/官能團(tuán)轉(zhuǎn)移為代表的策略尤為突出，為自由基與親核試劑（Nu）之間的直接不對(duì)稱偶聯(lián)提供了可行路徑，極大地推動(dòng)并豐富了自由基化學(xué)的研究?jī)?nèi)容。然而，從反應(yīng)機(jī)制角度分析，上述策略均要求親核試劑首先與過渡金屬中心發(fā)生配位或成鍵，形成有機(jī)金屬中間體[L*M–Nu]，隨后再與碳自由基反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性C–Nu鍵的構(gòu)建。這一過程不可避免地限制了可參與反應(yīng)的親核試劑類型，成為當(dāng)前方法學(xué)的一個(gè)主要局限。

在C–N鍵構(gòu)建方面，烯烴的不對(duì)稱氫胺化反應(yīng)是構(gòu)建含氮有機(jī)化合物最直接、有效的方法之一，廣泛應(yīng)用于各種生物活性天然產(chǎn)物和藥物制劑的合成中。研究團(tuán)隊(duì)利用自由基-極性交叉的“高價(jià)金屬親核取代”反應(yīng)模式，以Salen螯合的鈷(II)為催化劑，硅烷作為氫供體，氮氟代雙苯磺酰亞胺（NFSI）同時(shí)作為氧化劑和氮親核試劑，成功實(shí)現(xiàn)了首例普適性的自由基氫胺化反應(yīng)，并實(shí)現(xiàn)了相應(yīng)的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化，合成了系列重要的手性胺類化合物（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 25949）。為了進(jìn)一步擴(kuò)展氮親核試劑的范圍，團(tuán)隊(duì)在上述工作基礎(chǔ)上優(yōu)化催化體系，利用過氧化物TBPB作為氧化劑與氫硅烷結(jié)合，成功實(shí)現(xiàn)了鈷催化苯乙烯衍生物與更具挑戰(zhàn)性的普通Lewis堿性仲胺的不對(duì)稱自由基氫胺化反應(yīng)，克服了Lewis堿性胺對(duì)金屬催化劑的配位問題，在溫和條件下以良好的收率和優(yōu)異的區(qū)域、對(duì)映選擇性合成了一系列α-手性叔胺類化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202213913）。

為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)極具挑戰(zhàn)性的非活化烯烴的不對(duì)稱自由基氫胺化反應(yīng)，解決二烷基碳自由基立體化學(xué)控制的關(guān)鍵難題，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地融合了金屬/光協(xié)同催化與自由基-極性交叉策略，提出光鈷協(xié)同催化的“高價(jià)金屬親核取代”新機(jī)制。該過程利用手性催化劑與碳自由基之間的弱相互作用，精準(zhǔn)識(shí)別并引導(dǎo)二烷基自由基形成C–M鍵，進(jìn)而在溫和的光氧化條件下生成關(guān)鍵的高價(jià)烷基鈷中間體。光催化體系的引入，不僅避免了傳統(tǒng)方法中化學(xué)計(jì)量氧化劑的使用，還通過還原生成的Co(I)析氫原位生成關(guān)鍵的Co(III)–H物種，從而無需外加計(jì)量氫源，顯著提升了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性與可持續(xù)性。整個(gè)轉(zhuǎn)化過程通過一個(gè)精巧的四步催化循環(huán)實(shí)現(xiàn)，完成了從原料到產(chǎn)物的高效、高立體選擇性傳遞。該工作不僅成功拓展了不對(duì)稱自由基反應(yīng)的應(yīng)用邊界，使非穩(wěn)定化烷基自由基的對(duì)映選擇性控制成為可能，同時(shí)也為α-手性叔胺的合成建立了新平臺(tái)，為探索開發(fā)其他親核試劑在不對(duì)稱自由基官能化中的應(yīng)用提供了新設(shè)計(jì)思路與理論支撐。相關(guān)成果以“A Photo- and Cobalt-Catalyzed Enantioselective Hydroamination of Unactivated Alkenes with Amines” 為題，發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊Angew. Chem. Int. Ed.（Hot Paper）。我校化學(xué)學(xué)院博士研究生苗煥然、張東亮以及青年教師祝麗涵（理論計(jì)算）為共同第一作者，張鴿副教授和張前教授為共同通訊作者。

基于該策略，研究團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了烯烴與環(huán)狀1,3-二酮衍生物的高化學(xué)、區(qū)域及對(duì)映選擇性氫醚化反應(yīng)，高效構(gòu)建了手性C–O鍵（Chem. Catal. 2024, 4, 101126）。該反應(yīng)具有良好的立體控制效果與廣泛的官能團(tuán)耐受性，不僅適用于苯乙烯類底物，也能拓展至非活化烯烴，為結(jié)構(gòu)多樣的手性烷基烯基醚衍生物的合成提供了高效路徑。尤為重要的是，非活化烯烴的成功轉(zhuǎn)化，為更具挑戰(zhàn)性的普通仲烷基自由基的高對(duì)映選擇性控制奠定了基礎(chǔ)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了一種新型鈷催化選擇性與發(fā)散性氫醚化反應(yīng)，通過光/鈷協(xié)同催化體系，實(shí)現(xiàn)了1,3-二烯與簡(jiǎn)單酚類底物的高效、高選擇性醚化及連續(xù)的氫醚化/氫芳基化反應(yīng)，合成了一系列烯丙基芳基醚以及具有重要藥用價(jià)值的色滿衍生物。該轉(zhuǎn)化在藥物化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力。該研究拓展了鈷介導(dǎo)的高價(jià)金屬策略在C–O鍵構(gòu)建中的應(yīng)用范圍，為雜環(huán)分子的設(shè)計(jì)與合成提供了新思路與發(fā)展機(jī)遇。相關(guān)成果以“A Photo- and Cobalt-Catalyzed Highly Selective and Divergent Hydrofunctionalization of 1,3-Dienes with Phenols”為題，發(fā)表于國(guó)際知名期刊Chemical Science。我校化學(xué)學(xué)院碩士研究生汪越為第一作者，張鴿副教授為通訊作者。

此外，研究團(tuán)隊(duì)基于前期“高價(jià)金屬親核取代”策略在C–C鍵構(gòu)建方面的研究基礎(chǔ)（Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202201967 (VIP); ACS Catal. 2024, 14, 9294），進(jìn)一步拓展了碳親核試劑的應(yīng)用范圍。通過采用氟代吡啶鹽作為氧化劑并結(jié)合氫硅烷體系，成功實(shí)現(xiàn)了鈷催化芳基烯烴與烯基硼酸鉀的不對(duì)稱自由基氫烯基化反應(yīng)，以高化學(xué)、區(qū)域及對(duì)映選擇性合成了一系列α-手性烯烴。該研究為自由基參與的不對(duì)稱C(sp3)–C(sp2)鍵構(gòu)建提供了一種簡(jiǎn)潔、高效的新方法。相關(guān)成果以“Cobalt-Hydride Catalyzed Enantioselective Hydroalkenylation of Styrenes with Alkenyl Trifluoroborate Salts”為題，發(fā)表于中國(guó)化學(xué)會(huì)旗艦期刊 CCS Chemistry。我校化學(xué)學(xué)院博士研究生管美惠為第一作者，張前教授與張鴿副教授為共同通訊作者。

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來源：東北師范大學(xué)