抑郁從腸治？海軍軍醫(yī)大學(xué)周婷婷團(tuán)隊(duì)找到益生菌抗抑郁的“黃金通路”

抑郁癥不只是“心情不好”，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道里的細(xì)菌也在悄悄影響大腦和情緒。科學(xué)家注意到，抑郁癥患者常伴有腸道菌群失衡、炎癥升高和關(guān)鍵腦營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF）下降。

基于此，第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院周婷婷團(tuán)隊(duì)在Pharmacological Research雜志發(fā)表了“Limosilactobacillus reuteri-butyrate axis in depression therapy: A key pathway discovered through a novel preclinical human flora-associated animal model”揭示了羅伊氏乳桿菌-丁酸軸在抑郁癥治療中的作用：通過(guò)新型臨床前人源菌群相關(guān)動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵通路。

本研究構(gòu)建了人源化菌群抑郁大鼠模型（HFADR），通過(guò)移植重度抑郁癥患者的腸道微生物，成功重現(xiàn)了臨床患者與慢性不可預(yù)測(cè)性溫和應(yīng)激（CUMS）大鼠中共有的保守微生物-宿主互作特征，有效模擬了抑郁癥在微生物組成、炎癥標(biāo)志物、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）及單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)等方面的腸–腦軸病理改變。以中藥活性成分京尼平苷為干預(yù)原型，研究發(fā)現(xiàn)其抗抑郁作用依賴(lài)于羅伊氏乳桿菌–丁酸軸：京尼平苷顯著恢復(fù)HFADR模型中羅伊氏乳桿菌的豐度，并提升丁酸水平；而直接補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌或外源性丁酸均可逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為。該研究不僅確立了羅伊氏乳桿菌–丁酸軸作為跨物種保守的抗抑郁治療靶點(diǎn)，還驗(yàn)證HFADR模型可作為評(píng)估微生物靶向療法的高效轉(zhuǎn)化平臺(tái)，為優(yōu)化臨床前模型和推動(dòng)基于菌群的抗抑郁藥物研發(fā)提供了理論與實(shí)踐框架。

圖一實(shí)驗(yàn)流程圖

圖二 京尼平苷在CUMS模型、臨床隊(duì)列和HFADR模型中的藥效學(xué)結(jié)果

經(jīng)過(guò)五周CUMS處理，大鼠表現(xiàn)出典型的抑郁樣行為：糖水偏好降低、懸尾和強(qiáng)迫游泳測(cè)試（）中不動(dòng)時(shí)間增加；海馬CA1區(qū)神經(jīng)元也出現(xiàn)排列紊亂、錐體細(xì)胞變形及尼氏體減少。京尼平苷治療（尤其中劑量）顯著改善了這些行為和結(jié)構(gòu)損傷，效果與抗抑郁藥氟西汀相當(dāng)。

為建立微生物與抑郁的因果聯(lián)系，研究者將15名重度抑郁癥患者和11名健康人的糞便菌群移植給抗生素處理的大鼠，構(gòu)建了HFADR。在三個(gè)獨(dú)立動(dòng)物隊(duì)列中，接受抑郁癥患者菌群移植的大鼠均穩(wěn)定復(fù)現(xiàn)了糖水偏好下降、不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)等抑郁樣行為，而京尼平苷同樣能有效緩解這些癥狀，并修復(fù)海馬神經(jīng)元損傷。

進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，BDNF在CUMS和HFADR模型中均顯著下調(diào)，而京尼平苷可恢復(fù)其在大腦、血漿和腸道中的表達(dá)水平，這一變化也在抑郁癥患者血漿中得到驗(yàn)證。轉(zhuǎn)錄組分析也顯示，CUMS影響的基因多富集于神經(jīng)肽和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)通路，BDNF是其中的核心分子。

圖三 羅伊氏乳桿菌產(chǎn)生的丁酸是緩解CUMS小鼠抑郁的關(guān)鍵抗抑郁介質(zhì)

為揭示多組學(xué)間的機(jī)制聯(lián)系，研究者整合分析了差異表達(dá)基因、代謝物與腸道菌群，發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌豐度雖與色氨酸僅呈趨勢(shì)性正相關(guān)，卻與BDNF顯著正相關(guān)，提示京尼平苷可能通過(guò)富集羅伊氏乳桿菌，調(diào)控腸-腦軸以提升BDNF并影響色氨酸代謝。

在HFADR模型中，羅伊氏乳桿菌還與抗炎因子IL-10正相關(guān)，與促炎因子IL-1β和犬尿氨酸負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，CUMS模型中羅伊氏乳桿菌顯著減少，京尼平苷可有效恢復(fù)其豐度。活羅伊氏乳桿菌灌胃不僅成功定植，還能顯著改善抑郁樣行為（如增加糖水偏好、減少不動(dòng)時(shí)間、增強(qiáng)探索行為）并修復(fù)海馬神經(jīng)元損傷和結(jié)腸屏障破壞；而熱滅活菌則無(wú)效。

代謝組學(xué)分析表明，活菌治療可恢復(fù)多種短鏈脂肪酸水平，其中丁酸在HFADR模型中被京尼平苷特異性上調(diào)。體外培養(yǎng)證實(shí)羅伊氏乳桿菌能產(chǎn)丁酸，而熱滅活菌無(wú)法提升盲腸丁酸濃度，這解釋了其缺乏療效的原因。綜上，京尼平苷通過(guò)富集羅伊氏乳桿菌→促進(jìn)丁酸生成→激活BDNF通路，發(fā)揮抗抑郁作用。

總結(jié)

在CUMS大鼠和重度抑郁癥患者中，盡管具體菌種有所不同，但均表現(xiàn)出促炎菌增多、抗炎短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌減少的共同特征，提示腸道菌群失調(diào)可能通過(guò)驅(qū)動(dòng)炎癥參與抑郁癥的發(fā)生。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群可通過(guò)調(diào)節(jié)外周炎癥因子，經(jīng)體液、神經(jīng)等途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而抑郁癥患者常伴有升高的炎癥標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)化了“腸–免疫–腦軸”在抑郁癥中的核心作用，為靶向菌群調(diào)控炎癥、開(kāi)發(fā)新型抗抑郁策略提供了重要依據(jù)。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2025.107941

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