深度綜述：抗體在ADC中的"隱藏角色"，不止是"運輸卡車"

抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）作為 "精準化療" 的代表，已徹底改變多種癌癥的治療格局。截至 2024 年，F(xiàn)DA 共批準 12 款 ADC 藥物，其中 6 款用于實體瘤治療，德曲妥珠單抗（T-DXd）等明星產(chǎn)品更是展現(xiàn)出傳統(tǒng)化療無法企及的療效。然而，超過 100 款進入臨床的 ADC 仍面臨高失敗率，其核心瓶頸在于對抗體功能的認知不足。

近期，美國得克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心團隊在《Pharmaceuticals》發(fā)表重磅綜述，系統(tǒng)揭示了抗體在決定 ADC 療效與安全性中的多重關鍵作用，并明確了下一代 ADC 研發(fā)的核心方向。

一、抗體：不只是 ADC 的 "運輸卡車"

傳統(tǒng)認知中，抗體僅作為 "載體" 將細胞毒性有效載荷遞送至腫瘤部位。但該綜述指出，抗體的功能遠不止于此：

核心功能：靶點介導的攝取與內化靜脈輸注的 ADC 中，99% 無法到達腫瘤部位—— 這一驚人數(shù)據(jù)源于抗體在體內的廣泛分布、非腫瘤組織的競爭性攝取以及肝腎清除。因此，抗體與抗原的特異性結合能力，直接決定了腫瘤組織中有效載荷的富集量。對于攜帶不可切割連接子的 ADC，靶點介導的內化更是藥物釋放的必要條件。

隱藏價值：保留原始抗體活性與免疫效應部分 ADC 中的抗體仍保留其原始功能。例如，兩款曲妥珠單抗類 ADC（T-DM1、T-DXd）不僅能遞送有效載荷，還可抑制 HER2 信號通路、阻止 HER2 脫落，并誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC），形成 "1+1>2" 的協(xié)同效應。

IgG 亞類的選擇藝術不同 IgG 亞類的效應功能和化學特性差異顯著：

• IgG1：能最強效激活免疫效應功能，是目前 ADC 骨架的首選

• IgG4/IgG2：效應功能較弱，當高效價有效載荷與免疫激活的聯(lián)合毒性難以耐受時，可用于控制整體毒性（如吉妥珠單抗奧唑米星采用 IgG4 骨架）

該綜述強調，合適的靶點抗原是 ADC 臨床成功的先決條件，需重點考量以下三個維度：

正常組織表達：決定 "靶點內脫腫瘤毒性"抗原在重要正常組織中的表達水平，直接關系到 ADC 的安全性。例如：

• 曲妥珠單抗類 ADC 的心臟毒性源于 HER2 在心肌細胞的生理性表達

• 恩諾單抗的皮膚毒性和味覺障礙與 Nectin 4 在皮膚、唾液腺的表達相關

• 靶向 TROP2 的 ADC 因正常組織表達，不得不將藥物抗體比（DAR）從 7-8 降至 4

抗原密度：療效的基礎，但下限因藥而異ADC 的抗原表達下限顯著低于傳統(tǒng)抗體藥物：治療急性髓系白血病的吉妥珠單抗僅需 5000-10000 個 CD33 拷貝，而利妥昔單抗治療淋巴瘤需要約 100000 個 CD20 拷貝。

值得注意的是，實體瘤的抗原表達下限高于血液腫瘤。T-DXd 的突破性在于，它在 HER2 低表達（IHC 1+/2 + 且 FISH 陰性）乳腺癌中仍能實現(xiàn) 37% 的客觀緩解率，打破了傳統(tǒng) HER2 靶向治療的邊界。

腫瘤異質性與分子亞型：被忽視的關鍵因素相同靶點在不同腫瘤類型中的療效差異巨大。例如，T-DXd 在 HER2 低表達乳腺癌中療效顯著，但在結直腸癌中幾乎無效，這與胃癌、結直腸癌中 HER2 表達的高度異質性密切相關。

此外，分子亞型也會影響 ADC 應答。恩諾單抗在 NECTIN4 擴增的尿路上皮癌患者中客觀緩解率高達 96%，而非擴增患者僅為 32%，提示生物標志物篩選對 ADC 治療的重要性。

圖1 (A) 抗體在 ADC 作用機制中的多樣功能；(B) ADC 治療需克服的腫瘤微環(huán)境屏障

三、平臺毒性：連接子與偶聯(lián)化學的 "隱形戰(zhàn)場"

采用相同藥物連接子的 ADC 往往具有相似的毒性譜，這一現(xiàn)象被稱為 "平臺毒性"。其主要原因是有效載荷從 ADC 上過早釋放。

目前主流的巰基 - 馬來酰亞胺偶聯(lián)化學存在先天缺陷：通過逆邁克爾反應，血漿中高達 50%-75% 的 ADC 會在 7 天內發(fā)生藥物連接子解離。解離的藥物連接子會與血漿白蛋白結合，形成長循環(huán)偶聯(lián)物 —— 這一過程既可能增強抗腫瘤療效，也可能增加全身毒性。

為解決這一問題，位點特異性偶聯(lián)技術成為研發(fā)熱點。與隨機偶聯(lián)相比，位點特異性修飾的 ADC 具有更高的血漿穩(wěn)定性、更長的循環(huán)半衰期和更好的腫瘤靶向性。近期首次人體 PET 成像研究證實，位點特異性放射性標記的帕妥珠單抗在同一患者中展現(xiàn)出更高的腫瘤 - 背景對比度。

四、下一代抗體載體：突破實體瘤的 "銅墻鐵壁"

為克服實體瘤的穿透性差、異質性高等問題，下一代抗體載體技術正在快速發(fā)展：

雙特異性 ADC（BsADCs）：目前已有 10 款進入臨床，其中 2 款進入 III 期。雙表位 HER2 ADC JSKN003 能誘導更快速的受體內化，在 HER2 IHC 1 + 的患者中仍實現(xiàn) 20% 的客觀緩解率；EGFR×HER3 雙特異性 ADC BL-B01D1 在尿路上皮癌中展現(xiàn)出 40.7% 的客觀緩解率。

前體抗體（Probodies）：通過自掩蔽基團或 pH 依賴性構象變化，僅在腫瘤微環(huán)境中激活，可顯著降低正常組織毒性。目前多款前體抗體 ADC 正在進行 I/II 期臨床試驗。

納米抗體藥物偶聯(lián)物（nADCs）：分子量僅為完整抗體的 1/10，具有更好的實體瘤穿透性和更均一的分布。但其快速腎臟清除和腎臟滯留問題仍需解決。

結語

抗體不僅是 ADC 的 "運輸工具"，更是決定其治療窗口的核心因素。從靶點選擇到 IgG 亞類設計，從偶聯(lián)化學到下一代載體開發(fā)，抗體工程的每一次突破都在推動 ADC 領域的進步。

隨著對抗體功能認知的不斷深入，以及雙特異性、位點特異性偶聯(lián)等技術的成熟，ADC 有望攻克更多難治性實體瘤，真正實現(xiàn)從 "魔法子彈" 到 "治愈武器" 的跨越。

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