四川大學華西醫院 2026 開年繼 Nature 后，全員中文署名以第一單位首登 Cell

筆者導讀

近年來，四川大學華西醫院多個團隊深耕醫學原始創新，實力穩步躍升。從新冠防控、結構生物學到腫瘤免疫、精準診療等領域在Cell、Nature、Science三大國際頂刊密集產出重磅成果，2026 年再迎突破，陸續在Nature、Cell發表原創研究，作為國家級疑難重癥診療中心與生物治療全國重點實驗室依托單位，華西醫院已完成基礎研究與臨床轉化雙線領跑，是中國醫學創新與高質量發展的核心標桿。（小編梳理了華西醫院的過往研究放在文末參考文獻列表里供大家查閱，歡迎評論區補充！）

2020 年，四川大學華西醫院在Cell上構建新冠肺炎 CT 人工智能診斷系統，實現診斷、定量評估和預后預測；同年在Nature上報道靶向 SARS-CoV-2 RBD 的重組蛋白疫苗，證明其可誘導保護性免疫反應。2021 年，團隊在Cell上解析 DRD1-Gs 信號復合物結構，揭示多巴胺受體配體識別與別構調控機制；同年在Science上發現具有體內抗病毒活性的 SARS-CoV-2 Mpro 抑制劑；并在Nature上解析全長四膜蟲核酶冷凍電鏡結構，推動 RNA 催化機制研究。2023 年，在Science上建立鈀催化 SN2 糖基化反應新策略；并先后在Nature和Cell上解析 TAAR1 的配體識別、G 蛋白偶聯及信號轉導機制，為精神疾病藥物設計提供結構基礎。2025 年，在Nature上揭示 FBP1 控制衰老 MASH 肝細胞向肝癌演化的機制；在Science上解析天然 RNA 多價性的結構基礎；并在 Nature 上發現鳥類胰高血糖素受體組成型激活是其高血糖適應的重要分子原因；在Cell上提出靶向 TFAP2β 凝聚體抑制食管鱗癌發展的新策略。2026 年開年，在Nature上揭示致幻劑通過 5-HT2A 受體介導的 Gi 信號發揮作用；并參與Nature多中心研究，報道 OTOF 相關耳聾基因治療 2.5 年隨訪結果。

總體來看，研究覆蓋了感染病與疫苗、腫瘤發生發展、結構生物學、精神神經藥理、RNA 生物學、代謝疾病、人工智能醫學和基因治療等多個方向，呈現出四川大學華西醫院從臨床問題出發，持續向基礎機制、技術平臺和轉化應用延伸的科研布局。其共同特點在于：一方面依托大型綜合醫院的臨床資源，回應重大疾病診療需求；另一方面借助冷凍電鏡、多組學、人工智能、結構藥理學、藥物化學和基因治療等前沿技術，將醫學問題不斷推進到分子機制和臨床轉化層面。

在上述持續高產的研究版圖中，腫瘤免疫治療抵抗的機制探索始終是一條重要主線。特別是小細胞肺癌（SCLC），像一個「堅不可摧的堡壘」— 明明突變負荷高、理論上應被免疫系統識別，卻對 PD-1/PD-L1 抑制劑響應率極低，患者中位生存期僅延長約 2 個月。長期以來的解釋多聚焦于免疫細胞自身的「功能耗竭」，卻鮮有人問：免疫細胞是否壓根就進不去？今天上線的這篇Cell正好解答了這一問題。華西醫院陳崇、劉玉團隊的研究給出了一個令人耳目一新的答案：SCLC 不是免疫失活，而是被一道血腦屏障樣（BBB-like）的「血管門」 物理性拒之門外。

2026 年 5 月 7 日，四川大學華西醫院/生物治療全國重點實驗室陳崇、劉玉、納飛飛、張衍團隊，聯合成都中醫藥大學附屬醫院王漫麗團隊在Cell雜志發表研究論文 「A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers」 ，為小細胞肺癌（SCLC）等神經內分泌癌的免疫治療困境提供了全新解釋 [1]。研究發現，這類腫瘤并非單純因為免疫細胞活性不足而抵抗治療，而是通過形成血腦屏障樣的「血管門」，將殺傷性 T 細胞阻隔在腫瘤之外。進一步研究顯示，這一結構由腫瘤細胞通過 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號軸主動誘導形成；靶向 IGF1R 的小分子抑制劑 OSI-906 可削弱該屏障，促進 CD8? T 細胞浸潤，并顯著增強抗 PD-1 治療效果。該機制在食管、胰腺、前列腺等多種神經內分泌癌中具有一定保守性，為攻克「免疫冷腫瘤」提供了新的聯合治療思路。（小編邀請陳崇教授課題組撰寫了一篇詳細的新聞稿解讀，放在本期的第三條，歡迎大家點擊閱讀）

圖 1：文章來源（圖源：[1]）

小細胞肺癌（SCLC）是免疫治療響應較差的實體瘤之一。盡管其突變負荷較高，理論上更容易被免疫系統識別，但實際腫瘤組織中 T 細胞浸潤卻十分有限。本研究的重要發現是：SCLC 的腫瘤血管并非傳統意義上的「滲漏血管」，而是被重塑為一種類似血腦屏障的血管結構，即「血管門（BVG）」。電鏡與免疫熒光結果顯示，BVG 血管具有增厚的基底膜、密集的內皮緊密連接，并被周細胞緊密包裹，從而在物理層面形成一道進入障礙。

那么，這道「血管門」從何而來？研究者進一步揭示了 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號軸的作用：SCLC 主轉錄因子 ASCL1 上調分泌蛋白 IGFBP5，后者激活內皮細胞 IGF1 受體，驅動基底膜合成和緊密連接形成。敲除 Igfbp5 或使用 IGF1R 抑制劑 OSI-906 后，BVG 結構隨之松動，表現為基底膜變薄、周細胞包裹減少，CD8? T 細胞得以進入瘤內。值得注意的是，OSI-906 單藥對腫瘤抑制有限，但與抗 PD-1 聯用后可顯著控制腫瘤進展。這一發現把 SCLC 免疫逃逸的解釋，從單純的免疫抑制拓展到血管屏障層面，也為神經內分泌癌的聯合免疫治療提供了「先打開通路、再激活免疫」的新策略。

圖 2 SCLC 腫瘤細胞通過 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 軸誘導 BVG（圖源：[1]）

研究局限性

需要指出的是，本研究的主要機制證據來自小鼠異位移植模型和體外體系，雖有人源腫瘤樣本驗證，仍需在自發 SCLC 或患者來源異種移植（PDX）模型中進一步確認。同時，ASCL1? SCLC 僅代表經典亞型，SCLC-I 等亞型本身缺乏 BVG 且免疫治療反應相對較好，提示該機制并不適用于所有患者。OSI-906 聯合抗 PD-1 在小鼠中效果明確，但人體劑量、給藥時序及長期安全性仍有待臨床驗證。

對本土實驗室的啟示

中國是 SCLC 高發國家，但目前 SCLC 免疫治療基礎研究仍在很大程度上依賴歐美建立的小鼠 GEMM 模型和細胞系。對國內實驗室而言，本研究的啟示不僅在于發現新機制，也在于模型與轉化路徑。華西團隊依托自主構建的 GEOMM 平臺，從中國患者樣本出發建立更貼近人類疾病特征的模型，值得借鑒。同時，OSI-906 的再定位提示：對既往療效有限的藥物，可重新從「改變腫瘤微環境」而非「直接殺瘤」的角度評估其聯合價值。未來，國內豐富的神經內分泌腫瘤樣本也有望支持更多「血管免疫學」方向探索。

結語

總體而言，本項研究揭示了小細胞肺癌等神經內分泌癌可通過 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號軸誘導形成血腦屏障樣「血管門」，從而物理性限制 T 細胞浸潤，并削弱免疫治療效果。在此基礎上，IGF1R 抑制劑聯合抗 PD-1 的策略在動物模型中顯示出明顯增效作用，為攻克這類「免疫冷腫瘤」提供了新的研究方向。該研究由華西醫院陳崇、劉玉團隊與成都中醫藥大學附屬醫院王漫麗、華西醫院納飛飛和張衍等合作完成，共同第一作者為王怡勻、鐘艾伶和王博。該團隊長期深耕腫瘤免疫治療耐藥機制與精準模型構建，并在Nature、Cancer Cell等期刊持續發表重要成果。此次Cell論文進一步體現了華西醫院生物治療全國重點實驗室在基礎研究與臨床轉化融合方面的創新能力。

參考文獻

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