肝脂肪變性近乎清零，常用老藥可增強線粒體合成、阻斷脂肪累積，顯著改善脂肪肝炎

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

代謝相關脂肪性肝炎（MASH）是代謝相關脂肪性肝病（MASLD）的嚴重類型，與2型糖尿病高度伴行，隨著疾病進展，MASH可逐步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、甚至是肝癌。目前，MASH僅有兩款獲批藥物，療效有限且存在副作用。因此，臨床上迫切需要新的治療策略。

該研究團隊此前發(fā)現(xiàn)，長效β2腎上腺素能受體（β2-AR）激動劑福莫特羅（Formoterol，常用哮喘藥），可通過改善線粒體功能和代謝，顯著改善糖尿病腎病，而敲除β2-AR會加劇肝臟脂肪變性。因此推斷，β2-AR激動劑可能對肝臟具有保護作用。

近日，美國南卡羅來納醫(yī)科大學研究人員在"npj Metabolic Health and Disease"期刊上發(fā)表了一篇題為" Beta 2 adrenergic receptor agonists as a treatment for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) "的研究論文。

研究顯示，長效β2-AR激動劑福莫特羅，可通過逆轉肝臟脂肪變性、增強線粒體合成、阻斷脂肪累積，顯著改善MASH。

更重要的是，在近6萬例真實世界患者數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，使用福莫特羅的患者，其肝硬化的發(fā)生率降低了44%，腹水、靜脈曲張出血、肝腎綜合征等風險也顯著降低，全因死亡風險也降低35%。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團隊通過動物實驗、細胞實驗、及近6萬例真實世界患者數(shù)據(jù)分析，全面分析了長效β2-AR激動劑福莫特羅是否對MASH有治療作用，及其背后的分子機制。

在動物實驗中，研究人員通過高脂飲食誘導MASH小鼠模型，經(jīng)4周福莫特羅（1 mg/kg）治療后，肝臟脂肪變性近乎完全消退，脂肪肝活動評分（NAS）顯著下降。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，福莫特羅干預顯著增強了線粒體生物合成，增加了線粒體數(shù)量，肝臟甘油三酯、單酰甘油等脂質含量顯著降低。

福莫特羅治療增強肝臟線粒體合成（圖源：論文截圖）

在人源肝細胞實驗中，福莫特羅可顯著抑制游離脂肪酸誘導的脂質沉積，并提升線粒體能量代謝，從根源上改善了肝臟代謝。

重要的是，研究團隊還分析了近6萬例真實世界患者數(shù)據(jù)，在平均2年隨訪期間，使用長效β2-AR激動劑的患者，其肝硬化的發(fā)生風險降低了44%，腹水、靜脈曲張出血、肝腎綜合征等風險也顯著降低，全因死亡風險也降低35%。

從機制上講，福莫特羅通過上調氧化磷酸化、氨基酸代謝通路，下調脂質合成、促炎、纖維化、細胞周期等通路，兼顧調控代謝、抗炎、抗纖維化作用。

研究團隊指出，福莫特羅作為臨床使用數(shù)十年的哮喘/慢阻肺經(jīng)典藥物，安全性良好、價格低廉，若擔心高劑量全身給藥帶來心血管副作用，未來可通過肝臟靶向給藥，在降低副作用的同時發(fā)揮抗脂肪變性作用。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s44324-026-00108-2

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