Redox Biol | 蔡莉團隊揭示肺腺癌化療耐藥新機制

202 5 年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，肺癌仍是致死率最高的惡性腫瘤。肺腺癌占肺癌總病例 40% 以上，具有初診晚期比例高、侵襲復(fù)發(fā)能力強、易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后不佳等臨床特點。臨床針對肺腺癌的干預(yù)手段涵蓋手術(shù)、 放化療、靶向及免疫治療，但多數(shù)患者確診時已錯失手術(shù)時機，全身化療成為晚期肺腺癌的主要治療方案。 以順鉑為 代表的鉑類藥物是肺腺癌化療的核心一線用藥，其可通過形成 DN A- 鉑加合 物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用并改善患者生存。然而，獲得性耐藥極大 削弱順鉑臨床 療效，也是腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵誘因。因此， 如何 逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥 、識別關(guān)鍵耐藥驅(qū)動因子，已成為提升 肺腺癌患 者預(yù)后的迫切臨床需求。

近日， 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡莉教授團隊在 Redox Biology 期刊在線發(fā)表了題為 Oxidative stress-driven m5C methylation by NSUN5 confers cisplatin resistance in lung adenocarcinoma through promoting glycolysis 的研究成果 ，報道NSUN5是氧化應(yīng)激條件下順鉑耐藥的關(guān)鍵驅(qū)動因子。

研究發(fā)現(xiàn)， 順鉑誘導(dǎo) 的活性氧（ ROS ）不僅通過 Nrf2 轉(zhuǎn)錄激活上調(diào) NSUN5 的表達(dá)，還通過增強 NSUN5 的 Cys359 位點的 RNA 捕獲能力來提升其甲基轉(zhuǎn)移酶活性。 NSUN5 的過表達(dá)在臨床上與肺腺癌 的順鉑耐藥 及不良預(yù)后相關(guān)。在機制上 ，聯(lián)合 RNA 亞硫酸氫鹽測序 （ Bis-seq ）和 RNA 測序（ RNA- seq ）分析鑒定出 GLUT1 是關(guān)鍵靶點。 NSUN5 通過兩個功能位點催化 GLUT1 mRNA 的 m5C 甲基化： Cys359 負(fù)責(zé) RNA 結(jié)合， Cys308 負(fù)責(zé)釋放 m5C 修飾的 RNA 。隨后， YBX1 識別并穩(wěn)定該 m5C 修飾的轉(zhuǎn)錄本。最終， NSUN5 以 GLUT1 依賴的方式增強葡萄糖攝取，導(dǎo)致糖酵解增加，從而促進(jìn)同源重組（ HR ）修復(fù)。 這些發(fā)現(xiàn)為 逆轉(zhuǎn) 肺腺癌 的 化療耐藥 提供 了 新思路 。

綜上所述 ， 該研究揭示了 NSUN5 作為氧化應(yīng)激與化療耐藥之間的關(guān)鍵分子橋梁，通過表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控重塑腫瘤代謝和 DNA 修復(fù)，為克服 肺 腺癌 順鉑耐藥 提供了全新的潛在治療靶點。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231726001916?via%3Dihub#cebib0010

制版人：十一

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