研究者說丨短程新輔助免疫，解鎖肺鱗癌更高pCR，更多治愈希望

對話PI陳海泉教授：斯魯利單抗在可切除Ⅱ-ⅢA期鱗狀NSCLC圍術(shù)期治療中交出亮眼答卷。

前言：圍術(shù)期免疫治療已重塑早中期肺癌治療格局。可切除Ⅱ-Ⅲ期肺鱗癌缺乏靶向藥物、術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高，仍是臨床未滿足的核心需求。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授牽頭開展了一項II期研究（方案編號ECTOP-1013/HLX10IIT21），旨在評估斯魯利單抗聯(lián)合化療在可切除Ⅱ-ⅢA期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者新輔助和輔助治療的有效性和安全性。本期特邀陳海泉教授，深度解讀ECTOP-1013/HLX10IIT21研究的核心價值與臨床啟示。

子琳：目前Ⅱ–Ⅲ期肺癌圍手術(shù)期治療，最核心的痛點是什么？

陳海泉教授：傳統(tǒng)化療時代，圍術(shù)期治療對5年生存率的提升僅約5%。靶向治療雖能延長無病生存期（DFS），但獲益人群有限。圍手術(shù)免疫治療在驅(qū)動基因陰性患者中已取得重要突破，但如何更加精準化和個體化，是當前需要解決的核心問題。

子琳：您牽頭開展的ECTOP-1013/HLX10IIT21研究，旨在評估斯魯利單抗聯(lián)合化療用于Ⅱ-ⅢA期可切除鱗狀NSCLC新輔助及輔助治療的療效與安全性。當初設(shè)計這項研究的初衷是什么？

陳海泉教授：這項研究最初旨在探索斯魯利單抗在初治、可手術(shù)的早中期NSCLC患者中的新輔助治療療效——既能直觀觀察客觀緩解，又能從機制層面探究療效背后的本質(zhì)。相較于治療選擇多樣的肺腺癌，缺乏靶向藥物與高效方案的肺鱗癌才是臨床需求最未被滿足的人群。因此，本研究我們更聚焦在Ⅱ-ⅢA期肺鱗癌，力求明確斯魯利單抗在該人群中的療效和安全性，為早中期肺鱗癌治療提供更多選擇。

子琳：請您解讀ECTOP-1013/HLX10IIT21研究的設(shè)計亮點及其對臨床實踐的意義？

陳海泉教授：ECTOP-1013/HLX10IIT21研究是一項國內(nèi)、單中心、單臂、開放性Ⅱ期研究，共入組30例患者。

?短周期新輔助治療

當前新輔助治療的周期數(shù)多為2至4個周期不等。我個人傾向療程不宜過長，尤其體質(zhì)偏弱的患者，周期數(shù)太多可能無法耐受手術(shù)。回顧既往已報道的大Ⅲ期免疫聯(lián)合化療新輔助研究，約15%-25%患者因腫瘤進展、體能耗竭或主觀拒絕等原因，最終無緣手術(shù)。因此，能2周期解決就不做3周期。為此我們也開展了一項2周期對比3周期的隨機對照研究，旨在保證療效的同時，讓患者更安全地度過圍術(shù)期。

ECTOP-1013/HLX10IIT21研究的病理評估結(jié)果令人驚喜：術(shù)前接受2或3周期治療后，病理完全緩解（pCR）率高達50.0%，主要病理緩解（MPR）率達76.7%，如此高的pCR/MPR顯著優(yōu)于既往新輔助免疫聯(lián)合化療在整體NSCLC人群中17.2%-40.7%的pCR率，也高于多數(shù)同類研究中30%-40%的鱗癌亞組pCR率，提示斯魯利單抗對肺鱗癌可能具有獨特的療效優(yōu)勢。

?pCR可以轉(zhuǎn)化為OS長期獲益

斯魯利單抗聯(lián)合化療新輔助治療帶來的高pCR率和MPR率是本研究的核心亮點。CheckMate 816研究5年數(shù)據(jù)證實：術(shù)前納武利尤單抗+化療可顯著提升MPR和pCR，且達到pCR的患者5年生存率高達95.3%，而未達pCR者的5年生存率僅為 55.7%，死亡風(fēng)險降低近 90%（HR = 0.11）,提示病理完全緩解與長期生存獲益呈顯著正相關(guān)。

這也促使我思考：納武利尤單抗已是國際標準，而同為PD-1抑制劑，斯魯利單抗在我們研究中數(shù)據(jù)更突出，能否頭對頭比較，看看誰更適合中國肺鱗癌患者？此外，在機制層面，我們初步發(fā)現(xiàn)了斯魯利單抗具備獨特的免疫激活特征，基于此，我們正積極開展一項斯魯利單抗對比納武利尤單抗的隨機對照II期研究（方案編號NEOSQUA ECTOP-1036/HLX10IIT314），以明確更契合中國肺鱗癌患者體質(zhì)與需求的治療方案。

?安全性良好

從臨床實踐與研究數(shù)據(jù)看，斯魯利單抗圍術(shù)期治療整體安全性良好。臨床高度關(guān)注的免疫性肝炎等嚴重不良事件發(fā)生率低、整體可控。所有級別不良反應(yīng)均在臨床可管理范圍內(nèi)，可見斯魯利單抗是一款安全可靠的藥物。

?獨特的作用機制

不同PD-1抑制劑在不同瘤種和場景中表現(xiàn)差異很大，最終要以臨床結(jié)果為依據(jù)。斯魯利單抗通過強效誘導(dǎo)PD-1內(nèi)吞，減少T細胞表面PD-1受體，實現(xiàn)快速免疫激活；同時保留CD28共刺激信號，增強AKT通路活化，協(xié)同提升T細胞增殖與效應(yīng)功能，從而在治療早期實現(xiàn)快速、深度的腫瘤清除。

ECTOP-1013/HLX10IIT21研究對患者治療前后的組織樣本與外周血進行了分子層面機制分析，發(fā)現(xiàn)一個特別有意思的現(xiàn)象：斯魯利單抗能夠動員一類特殊的T淋巴細胞，從無腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)募集到腫瘤部位，發(fā)揮更強殺傷作用。

正在開展的斯魯利單抗與納武利尤單抗頭對頭II期研究中，我們將進一步對比兩種藥物的免疫特征差異。期待結(jié)果的披露，屆時為大家做更詳細解讀。

子琳：基于ECTOP-1013/HLX10IIT21研究斯魯利單抗的優(yōu)異數(shù)據(jù)，以及CheckMate-816研究納武利尤單抗的國際標準治療地位，您牽頭開展了一項針對中國早中期肺鱗癌人群、斯魯利單抗與納武利尤單抗頭對頭隨機對照的II期臨床研究（NEOSQUA ECTOP-1036/HLX10IIT314），能否請您簡單介紹一下這項的設(shè)計要點？

陳海泉教授：NEOSQUA ECTOP-1036是一項前瞻性、全國多中心、隨機對照的II期臨床研究，旨在評估斯魯利單抗聯(lián)合化療對比納武利尤單抗聯(lián)合化療在可切除Ⅱ-ⅢA期鱗狀NSCLC新輔助治療的療效和安全性。研究計劃入組116例患者，兩組各58例，主要終點為pCR率。同時我們還設(shè)計了2周期對比3周期的隨機分組，意在回答術(shù)前新輔助治療用2周期還是3周期更好。

這項研究主要解決兩大核心問題：第一，斯魯利單抗在肺鱗癌圍術(shù)期治療中是否非劣于甚至優(yōu)于納武利尤單抗；第二，新輔助2周期與3周期哪個更優(yōu)、安全性更好。我們不追求“一種方案適用于所有患者”，而是要為患者量身定做最合適的方案，實現(xiàn)治療的精準化和個體化。

子琳：圍術(shù)期免疫治療對于肺癌患者長期生存有著怎樣的價值？未來圍手術(shù)期精準治療又會朝著哪些方向發(fā)展？

陳海泉教授：圍術(shù)期免疫治療徹底改寫了肺癌的治療格局。過去半個世紀肺癌整體5年生存率僅約15%，而免疫治療將晚期5年生存率提高到20%-30%。圍術(shù)期免疫治療進一步延長了可切除患者的長期生存，是肺癌邁向個體化精準診療的關(guān)鍵一步。

未來肺癌治療必定走向高度個體化。肺腺癌的EGFR、ALK等靶點已非常成熟，但針對驅(qū)動基因陰性患者需要明確優(yōu)選單免、雙抗還是新型免疫藥物。此外聯(lián)合方案同樣需要高質(zhì)量前瞻性研究驗證。

在此，我也誠摯呼吁：經(jīng)AJCC第八版評估為可切除的 Ⅱ-ⅢA期鱗狀NSCLC患者可積極參與NEOSQUA ECTOP-1036/HLX10IIT314臨床研究。本研究采用嚴謹?shù)碾S機分組設(shè)計，頭對頭對比斯魯利單抗與納武利尤單抗（兩款藥物均具明確療效證據(jù)），并免除患者研究期內(nèi)的免疫藥物費用。該研究不僅為患者提供了獲取前沿規(guī)范治療的寶貴機會，也為未來肺癌精準治療方案的制定提供至關(guān)重要的高級別循證證據(jù)。

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