癲癇治不好？可能是身體‘缺油’了！海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院李其富等團(tuán)隊(duì)破解難治性癲癇的新路徑

難治性癲癇是一種對常規(guī)藥物反應(yīng)差、反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重腦部疾病，患者常常面臨認(rèn)知下降、生活質(zhì)量受損等問題。科學(xué)家一直想弄清楚：為什么有些人的癲癇“治不好”？除了神經(jīng)元異常放電，身體內(nèi)部的“化學(xué)環(huán)境”是否也出了問題。

基于此，海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院李其富等研究團(tuán)隊(duì)在《Neurobiology of Disease》雜志發(fā)表了“Metabolomics-driven exploration of sphingosine 1-phosphate mechanisms in refractory epilepsy”揭示了基于代謝組學(xué)探索1-磷酸鞘氨醇在難治性癲癇中的作用機(jī)制。

作者結(jié)合臨床代謝組學(xué)與細(xì)胞、動物模型，發(fā)現(xiàn)ACER3/SphK1/S1P軸在難治性癲癇中顯著失調(diào)，其下調(diào)導(dǎo)致鞘脂代謝異常，進(jìn)而破壞線粒體結(jié)構(gòu)與功能，加劇神經(jīng)元過度興奮和損傷。研究揭示了鞘脂代謝紊亂在疾病發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，為開發(fā)靶向S1P通路的精準(zhǔn)治療策略提供了理論基礎(chǔ)。

圖一 兩組間血清組成的比較分析

研究人員對難治性癲癇患者與健康對照者的血清代謝物進(jìn)行了系統(tǒng)性分類與定量分析。

主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）均顯示兩組樣本明顯分離，表明兩者存在顯著的代謝差異。結(jié)合變量重要性投影（VIP）值和t檢驗(yàn)P值，共鑒定出979種差異代謝物，其中389種上調(diào)、590種下調(diào)。值得注意的是，鞘脂代謝通路在癲癇患者中顯著紊亂，關(guān)鍵代謝物如1-磷酸鞘氨醇（S1P）、鞘氨醇和鞘氨醇堿在血清中明顯下調(diào)。

KEGG通路富集分析進(jìn)一步揭示，包括鞘脂代謝、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和核苷酸代謝在內(nèi)的15條通路顯著富集，其中鞘脂通路不僅富集程度高，差異代謝物數(shù)量多且整體呈下調(diào)趨勢。差異豐度評分與拓?fù)浞治鲆惨恢轮С智手x在疾病中的核心地位。特別是S1P水平的顯著降低，提示其在難治性癲癇發(fā)病機(jī)制中可能扮演關(guān)鍵調(diào)控角色。

圖二 ACER3/SphK1/S1P通路對游離鎂誘導(dǎo)的 HT22細(xì)胞異常動作電位發(fā)放和凋亡的保護(hù)作用

為評估ACER3/SphK1/S1P軸在癲癇中的作用，作者在HT22神經(jīng)元細(xì)胞中通過慢病毒載體調(diào)控ACER3和/或SphK1的表達(dá)并建立低鎂誘導(dǎo)的癲癇模型。

結(jié)果顯示，成功構(gòu)建的癲癇細(xì)胞表現(xiàn)出典型的自發(fā)性、重復(fù)性癲癇樣放電。與癲癇對照組相比，ACER3+/SphK1+組及僅上調(diào)SphK1組的異常動作電位頻率顯著降低，而ACER3-/SphK1-組或單獨(dú)下調(diào)SphK1組則放電加劇；值得注意的是，外源補(bǔ)充S1P可有效緩解ACER3-/SphK1-組的異常放電。

細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)顯示，ACER3-/SphK1-組存活率最低，而補(bǔ)充S1P后顯著改善，表明S1P缺失是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的關(guān)鍵機(jī)制。此外，ACER3+/SphK1+組和ACER3-/SphK1-/S1P組的細(xì)胞凋亡率更低，線粒體結(jié)構(gòu)更完整（透射電鏡顯示膜完整、嵴清晰），而ACER3-/SphK1-組線粒體損傷最嚴(yán)重，表現(xiàn)為膜破裂、嵴紊亂和空泡化。蛋白分析進(jìn)一步證實(shí)，保護(hù)性蛋白Bcl-2在S1P存在時上調(diào)，而促凋亡因子Caspase-3、Bax及線粒體相關(guān)蛋白MFN1、Tim23、COX IV則下調(diào)。

綜上，ACER3/SphK1通路通過調(diào)控S1P水平，在癲癇模型中發(fā)揮關(guān)鍵的神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制涉及抑制異常放電、維持線粒體穩(wěn)態(tài)并減少細(xì)胞凋亡。

圖三 S1P在慢性癲癇小鼠認(rèn)知與記憶調(diào)控中的重要作用

研究人員通過Morris水迷宮、曠場實(shí)驗(yàn)（）和新物體識別實(shí)驗(yàn)評估了ACER3/SphK1通路及其代謝產(chǎn)物S1P對慢性癲癇小鼠學(xué)習(xí)、記憶和焦慮的影響。

結(jié)果顯示：

ACER3+/SphK1+組和補(bǔ)充S1P的ACER3-/SphK1-組小鼠在水迷宮中穿越平臺次數(shù)更多、在目標(biāo)象限停留更久，在新物體識別中也更“認(rèn)生”（探索新物體時間更長），說明學(xué)習(xí)記憶能力改善；

它們在曠場中央?yún)^(qū)域活動更多，表明焦慮減輕；

而未補(bǔ)充S1P的ACER3-/SphK1-組 表現(xiàn)最差：記憶力弱、更焦慮、探索行為減少。

簡言之：S1P能有效緩解癲癇引起的認(rèn)知障礙和焦慮，而ACER3/SphK1通路是其關(guān)鍵調(diào)控者。

總結(jié)

總體而言，S1P可通過溫和減輕線粒體功能和結(jié)構(gòu)損傷來緩解神經(jīng)元凋亡，從而調(diào)控癲癇發(fā)作并改善與癲癇相關(guān)的認(rèn)知、情緒和行為異常。作為鞘脂代謝中ACER3/SphK1的關(guān)鍵下游產(chǎn)物，ACER3和SphK1表達(dá)降低可能促進(jìn)癲癇的發(fā)生發(fā)展。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.nbd.2025.106953

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