肝癌藥物風云起

肝癌，被稱為“沉默的殺手”。因其早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，治療極為棘手。在全球范圍內，肝癌的疾病負擔尤為沉重，而中國更是其中的重災區(qū)。

過去，晚期肝癌患者的治療選擇寥寥無幾，主要依賴索拉非尼或侖伐替尼等靶向藥物，生存獲益極為有限。如今，隨著免疫治療的崛起和聯(lián)合方案的持續(xù)進化，肝癌治療格局正在被徹底顛覆：雙免疫療法刷新生存紀錄，靶免聯(lián)合方案確立新標準，國產創(chuàng)新藥從跟跑到領跑，全球藥企紛紛下場押注。

01 聯(lián)合新探索

近年來，多款具有全新作用機制的肝癌新藥陸續(xù)登上舞臺，藥物類型覆蓋免疫檢查點抑制劑、雙特異性抗體、ADC及小分子靶向藥物，針對不同分期和特征的肝癌患者，打破了傳統(tǒng)治療的局限。

雙免疫聯(lián)合療法在肝細胞癌治療中取得里程碑式突破。早期CheckMate-040研究評估了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于索拉非尼治療后進展的晚期肝癌患者的療效，高于免疫單藥數(shù)據(jù)，且部分患者達到完全緩解。

基于此，美國FDA于2020年加速批準該方案用于經治晚期肝癌的二線治療。此后，III期CheckMate-9DW研究進一步證實該聯(lián)合方案在一線治療中的優(yōu)效性，中位總生存期達23.7個月，客觀緩解率36.1%。2025年4月，F(xiàn)DA正式批準該方案用于不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療。

2026年4月，阿斯利康宣布國家藥監(jiān)局正式批準度伐利尤單抗聯(lián)合曲麥利尤單抗（tremelimumab）用于晚期或不可切除肝細胞癌成人患者的一線治療。該方案采用單次曲麥利尤單抗聯(lián)合固定間隔度伐利尤單抗的STRIDE給藥策略，在保證雙免疫聯(lián)合療效的同時保持了良好的安全性。HIMALAYA III期試驗證實，該方案中位總生存期達16.4個月，優(yōu)于索拉非尼的13.8個月，為晚期肝癌患者提供了去化療的治療選擇。

免疫聯(lián)合抗血管生成治療已成為晚期肝癌一線治療基石。羅氏的T+A方案（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）是全球首個獲批的肝癌一線靶免方案，III期IMbrave150研究顯示中位總生存期達19.2個月，顯著優(yōu)于索拉非尼組的13.4個月。

然而，并非所有聯(lián)合嘗試都取得成功。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的LEAP-002研究，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗的COSMIC-312研究均未達到預設的主要終點，只在部分次要終點或特定亞組中顯示積極信號。

這些都提示了，靶向藥物與免疫檢查點抑制劑的協(xié)同效應可能具有組合特異性，為未來優(yōu)化聯(lián)合策略提供了重要參考。

02 國產藥企崛起

國內藥企的崛起尤為亮眼。據(jù)行業(yè)報告，中國創(chuàng)新藥占全球肝癌在研管線的54.6%，國產方案正從跟跑邁向領跑

國產方案確立一線地位。2025年12月，正大天晴的安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗獲國家藥監(jiān)局批準，用于不可切除肝細胞癌一線治療。2024年ESMO大會上，正大天晴公布了APOLLO研究的臨床結果。

數(shù)據(jù)顯示，安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗組中位PFS為6.9個月，對照組為2.8個月，疾病進展或死亡風險顯著降低47%；中位OS為16.5個月，對照組為13.2個月，死亡風險顯著降低31%。尤為值得一提的是，該研究納入了高達40.9%的大血管侵犯患者，比例明顯高于同類研究。即便在這一預后極差的人群中，聯(lián)合方案同樣顯著降低了疾病進展風險和死亡風險。

恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（雙艾方案，CARES-310研究）已獲批一線治療，該研究中位總生存期達23.8個月，為目前HCC一線III期研究中最長。信達生物的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（ORIENT-32研究）同樣確立了一線治療地位。百濟神州的替雷利珠單抗在III期RATIONALE-301研究中證實非劣效于索拉非尼，中位總生存期達15.9個月。

靶向治療新突破：FGFR4抑制劑瞄準未滿足需求。和譽醫(yī)藥自主研發(fā)的高選擇性小分子FGFR4抑制劑依帕戈替尼取得重大突破。全球約30%的HCC患者存在FGF19過表達，依帕戈替尼是針對該靶點的高選擇性抑制劑。在2025年ESMO GI大會上公布的2期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，依帕戈替尼聯(lián)合阿替利珠單抗在既往接受過治療及初治的FGF19過表達HCC患者中，均展現(xiàn)出良好安全性和顯著療效，其中客觀緩解率超過50%，中位無進展生存期超過7個月；在初治患者的小樣本探索中也觀察到積極的療效信號。2026年3月，該藥獲得歐洲藥品管理局孤兒藥資格認定，此前已獲FDA孤兒藥資格和快速通道資格，以及中國NMPA突破性療法認定，有望成為全球首個獲批的FGFR4抑制劑。

雙抗與ADC：據(jù)報道，安科生物的HK010（PD-L1/4-1BB雙抗）目前處于Ib/IIa期臨床階段，正在進行病例入組，擬探索其治療肝癌等瘤種的療效和安全性，該藥可在阻斷PD-1/PD-L1的同時選擇性激活4-1BB信號通路，實現(xiàn)雙靶點協(xié)同抗腫瘤。君實生物在2026年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布了JS207（PD-1/VEGF雙抗）聯(lián)合JS007（CTLA-4抗體）一線治療晚期肝細胞癌的II期研究初步結果。JS207目前共有11項II期臨床研究正在進行，在非小細胞肺癌，結直腸癌，肝癌等瘤種中開展聯(lián)合探索。

在ADC領域，榮昌生物在2026年AACR上首次展示了自主開發(fā)的全球首創(chuàng)可回收游離載荷抗體藥物偶聯(lián)物（PR-ADC）技術平臺，通過賦予ADC藥物主動捕獲游離小分子毒素并循環(huán)利用的能力，從源頭解決系統(tǒng)毒性難題。諾誠健華公布了靶向B7-H3的ADC創(chuàng)新藥ICP-B794的臨床前數(shù)據(jù)，該藥在GLP毒理研究中展現(xiàn)出高達200多倍的安全窗口，明顯優(yōu)于同類藥物。

細胞治療：有望拿下實體瘤首個獲批產品。在細胞治療領域，原啟生物的Ori-C101是一款靶向GPC3，用于治療晚期肝細胞癌的自體CAR-T藥物，已完成研究者發(fā)起的臨床試驗及注冊臨床I期試驗，據(jù)報道進入注冊性關鍵試驗，有望成為全球首款獲批上市的針對肝細胞癌的CAR-T藥物。

前沿探索方面，PROTAC攻克不可成藥靶點。在更為前沿的藥物形態(tài)領域，北京大學湯新景和楊振軍團隊開發(fā)了基于pre-let-7的PROTAC分子，用于靶向降解Lin28B蛋白治療肝癌，成果于2026年2月發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上。在Huh-7移植瘤小鼠模型中，該PROTAC分子與索拉非尼聯(lián)用實現(xiàn)了70%至80%的腫瘤抑制率，為攻克不可成藥靶點提供了新思路。

03 MNC研發(fā)進展

全球藥企紛紛下場押注肝癌藥物市場，跨國巨頭通過重金收購和技術引進加速布局，肝癌成兵家必爭之地。

在聯(lián)合療法升級領域，阿斯利康是絕對的領跑者。在HIMALAYA研究確立雙免疫一線地位后，該公司并未止步，而是迅速推進MONTBLANC II期隨機試驗（NCT05844046），探索度伐利尤單抗+曲麥利尤單抗+貝伐珠單抗的三聯(lián)方案。該研究設置雙平行臂：一組為早期三聯(lián)給藥，另一組為雙免疫治療后無應答者序貫加入貝伐珠單抗，嘗試通過PD-L1+CTLA-4+VEGF三重阻斷實現(xiàn)療效躍升。這是目前全球進展最快的肝癌三聯(lián)免疫聯(lián)合方案之一。

BMS在核藥領域布局領先。旗下RayzeBio開發(fā)的RYZ-801（錒-225放射性配體療法）靶向GPC3，已于2024年底進入Phase 1臨床，成為核藥向實體瘤拓展的標志性項目。

羅氏依托IMbrave150的標桿地位，正將下一代免疫聯(lián)合的希望寄托于TIGIT抑制劑tiragolumab，探索其聯(lián)合阿替利珠單抗±貝伐珠單抗在肝癌中的價值，已有1b/2期積極數(shù)據(jù)。

表1 部分藥企肝癌藥物研發(fā)進展

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

04 結語

從雙免聯(lián)合方案確立一線治療新標準，到FGFR4抑制劑瞄準FGF19過表達人群，再到GPC3 CAR-T和PROTAC/ADC平臺的前沿探索，肝癌藥物市場的井噴才剛剛開始。

參考文獻：
[1]Yau T,Kang YK,Kim TY,et al.Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilmumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib:The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2020;6(11):e204564.
[2]Abou-Alfa GK,Lau G,Kudo M,et al.Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.NEJM Evid.2022;1(8):EVIDoa2100070.
[3]Finn RS,Qin S,Ikeda M,et al.Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.N Engl J Med.2020;382(20):1894-1905.
[4]Zhou J,Bai L,Luo J,et al.Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma(APOLLO):a randomised,controlled,phase 3 trial.Lancet Oncol.2025 May 8:S1470-2045(25)00190-1.
[5]Qin S,Chan SL,Gu S,et al.Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma(CARES-310):a randomised,open-label,international phase 3 study.Lancet.2023;402(10408):1133-1146.
[6]Ren Z,Xu J,Bai Y,et al.Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar(IBI305)versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32):a randomised,open-label,phase 2-3 study.Lancet Oncol.2021;22(7):977-990.
[7]Qin S,Kudo M,Meyer T,et al.Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma:A Phase 3 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2023;9(12):1651-1659.
[8]Abbisko Therapeutics.Abbisko Therapeutics'FGFR4 Inhibitor Irpagratinib Granted Orphan Drug Designation by EMA for Hepatocellular Carcinoma.March 31,2026.
[9]Han B,Zheng R,Zeng H,et al.Cancer incidence and mortality in China,2022.J Natl Cancer Cent.2024;4(1):47-53.
[10]Ben Khaled N,et al.Sequential or upfront triple combination with durvalumab,tremelimumab,and bevacizumab for patients with unresectable hepatocellular carcinoma:the MONTBLANC trial protocol.Ther Adv Med Oncol.2025;17:17588359261417640.
[11]Junshi Biosciences.JS207(PD-1/VEGF bispecific antibody)combined with JS007(anti-CTLA-4 antibody)in first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma:preliminary results from a phase II study.Presented at:AACR Annual Meeting 2026;April 24-29,2026;Chicago,IL.

受歡迎的文章哦