《Nature Nanotechnology》萊斯大學：納米纖維超分子肽水凝膠！

在藥物治療過程中，維持藥物在體內的安全有效濃度至關重要。然而，目前的藥物遞送系統存在諸多限制，如快速釋放、藥物負載量低、穩定性差、生物相容性不足以及成本高昂等。這些問題導致藥物治療效果不佳，患者依從性降低，甚至可能引發嚴重的副作用。因此，開發一種能夠有效控制藥物釋放、提高藥物療效并減少副作用的新型藥物遞送系統，已成為醫學研究的重要方向。

成果簡介

近日，萊斯大學Kevin J. McHugh等人研究成功開發了一種新型的納米纖維超分子肽水凝膠（SABER），通過動態共價鍵與含硼酸的藥物結合，顯著延長了藥物的釋放時間。實驗結果表明，SABER水凝膠能夠將藥物的治療效果從幾天延長至數周，例如在感染模型中，與口服給藥相比，SABER水凝膠顯著延長了抗結核藥物ganfeborole的療效；在糖尿病小鼠模型中，SABER水凝膠使胰島素活性維持了6天，僅需一次注射。這些成果不僅展示了SABER水凝膠在臨床應用中的巨大潛力，還為藥物遞送系統的發展提供了新的思路。

設計與開發SABER納米纖維水凝膠

研究人員針對傳統硼酸酯介導的釋放系統和共價交聯水凝膠的局限性，通過功能化多域肽（MDPs），引入4-硝基兒茶酚或水楊羥肟酸（SHA）等化學基團，提高了水凝膠的氧化穩定性，延長了藥物釋放時間，并減少了葡萄糖濃度對釋放動力學的影響。通過紫外-可見光譜分析和硼酸酯結合常數測定，研究人員篩選出了SHA作為最佳的動態共價結合基團。基于此，他們合成了三種SABER肽，并通過傅里葉變換紅外光譜、圓二色光譜和冷凍透射電子顯微鏡等技術對其結構和形貌進行了表征。結果表明，這些SABER肽能夠自組裝成β-折疊結構的納米纖維，并形成具有剪切變稀和自愈合特性的水凝膠。

圖|SABER水凝膠的表征和設計

體外釋放實驗

研究人員對SABER水凝膠的體外藥物釋放性能進行了測試，發現其能夠顯著延長多種含硼酸的小分子藥物和生物制劑的釋放時間。例如，在24小時內，SHA-K2水凝膠僅釋放了15%至25%的硼替佐米和伊沙佐米，而未改性的K2水凝膠則在2小時內釋放了超過82.3%的硼替佐米。此外，SHA-K2水凝膠對葡萄糖濃度不敏感，表明其在非糖尿病相關藥物遞送中的優勢。通過改變藥物與肽的摩爾比，研究人員還發現可以在一定程度上調節藥物的釋放速率。

圖|體外釋放含硼酸的小分子藥物

體內釋放實驗

為了驗證SABER水凝膠在體內的藥物釋放效果，研究人員進行了動物實驗。以硼替佐米為例，與單獨給藥或K2水凝膠相比，SHA-K2和硝基貓-K2水凝膠顯著降低了藥物的最大血藥濃度，同時增加了藥物的暴露量（AUC）和半衰期。此外，通過質譜成像技術，研究人員發現SABER水凝膠能夠在注射部位長時間保留藥物，延長了藥物的局部作用時間。

圖|SABER肽延長小分子藥物在體內的系統釋放和局部保留

SABER肽的模塊化與結核病治療

研究人員進一步探索了SABER平臺的模塊化特性，將基礎MDP從K2替換為E2，開發了一種負電荷的SABER水凝膠（SHA-E2）。這種水凝膠在體內外均表現出良好的藥物釋放性能，并且在小鼠急性結核病模型中，SHA-E2水凝膠單次注射的療效顯著優于多次口服給藥，減少了細菌負荷。

圖|負電荷SABER水凝膠的表征及其在治療小鼠急性結核病中的應用

SABER水凝膠在糖尿病治療中的應用

研究人員還嘗試了使用SABER水凝膠遞送胰島素。他們將胰島素與苯硼酸結合，制備了胰島素-PBA，并將其加載到SHA-E2水凝膠中。實驗結果表明，這種水凝膠能夠在體外延遲胰島素-PBA的釋放，并且在糖尿病小鼠模型中，單次注射胰島素-PBA水凝膠能夠維持血糖水平長達144小時，顯著優于單獨注射胰島素。

圖|從SABER水凝膠中局部遞送硼酸修飾的IgG抗體

圖|從SHA-E2中遞送苯硼酸修飾的胰島素可維持糖尿病小鼠的血糖水平長達144小時

小結

本研究開發的SABER水凝膠平臺具有廣泛的臨床應用潛力。通過動態共價鍵與含硼酸的藥物結合，SABER水凝膠能夠顯著延長藥物的釋放時間，提高藥物療效，并減少副作用。此外，SABER水凝膠的模塊化特性使其能夠適應不同的藥物和疾病模型，為個性化醫療提供了新的可能性。未來，研究人員將繼續探索SABER水凝膠在更多藥物和疾病中的應用，并進一步優化其性能，以期為患者帶來更有效的治療方案。

參考文獻：

Pogostin, B.H., Wu, S.X., Swierczynski, M.J. et al. Nanofibrous supramolecular peptide hydrogels for controlled release of small-molecule drugs and biologics. Nat. Nanotechnol. (2025).

https://doi.org/10.1038/s41565-025-01981-6