上海
在身體的眾多細胞中，每天都在上演著生命最基本的活動：DNA的復制與轉錄。這兩大過程就像是細胞工廠中的兩條生產線，一條負責復制遺傳信息，另一條負責讀取遺傳指令并制造蛋白質。然而，當這兩條生產線在同一個DNA模板上同時運行時，就難免會發生“交通事故”，也就是轉錄-復制沖突。
這類沖突如果處理不當，會導致DNA損傷，進而引發基因組不穩定甚至癌癥。但此前科學界尚不清楚，細胞是如何避免轉錄-復制沖突發生的。本周，一項發表在《自然》雜志上的研究揭示，一個名為KCTD10的蛋白質在解決這類沖突的過程中扮演了關鍵角色。它就像是細胞內的“交通警察”，專門負責指揮復制機器安全通過轉錄活躍區域。
根據梅奧診所（Mayo Clinic）研究團隊的分析結果，他們發現KCTD10是一個具有雙重身份的蛋白質。它一方面能與復制復合體中的PCNA蛋白結合，另一方面也能與轉錄機器中的RNA聚合酶II相互作用。這種“雙面結合”的能力，使得KCTD10能夠感知到復制與轉錄是否在同一區域、同一方向上發生沖突。
更巧妙的是，KCTD10還能在感知到沖突后，通過自我組裝形成更復雜的結構，進而招募另一個名為CUL3的蛋白。CUL3是一種泛素連接酶，它的任務是給特定蛋白質貼上標簽，引導它們被降解。
圖片來源：123RF
在實際工作流程中，KCTD10-CUL3復合物可以促進轉錄延伸因子TCEA2的泛素化與移除。原本TCEA2能夠激活RNA聚合酶的功能，幫助轉錄過程順利完成。但如果它與復制相關的復合體相遇，則可能導致兩者同時卡住，導致復制與轉錄失敗甚至DNA鏈斷裂。
KCTD10的作用就是在沖突發生時，迅速標記TCEA2并將其移除，同時使RNA聚合酶變得更容易被移開。這樣一來，復制復合體就能順利通過，避免發生碰撞和DNA損傷。
在細胞實驗中，研究者嘗試敲除了KCTD10，結果這些細胞產生了眾多異常現象。例如，轉錄活性異常升高；DNA復制速度變慢；轉錄-復制沖突顯著增加；DNA損傷標志物（如γH2AX）上升。這些現象說明，KCTD10在維持基因組穩定性中具有不可替代的作用。
圖片來源：123RF
這項研究不僅揭示了細胞如何協調兩大核心生命過程，也為理解某些疾病的發生提供了新視角。例如，KCTD10缺失會導致基因組不穩定和突變，從而引發腫瘤。另外也有其他研究表明，發育遲緩與KCTD10缺失有關。因此，KCTD10及其通路可能成為未來抗癌藥物的新靶點。
新研究最后也提供了一條線索，作者發現KCTD10缺失的細胞對ATM和CHK2抑制劑特別敏感。這提示在某些腫瘤中，針對這一通路的聯合治療策略可能具有潛力。
參考資料：
[1] Kloeber, J.A., Chen, B., Sun, G. et al. KCTD10 is a sensor for co-directional transcription–replication conflicts. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09585-9
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