診斷延遲平均10年？林潔教授談周圍神經病中ATTRv-PN的早期識別與干預價值

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ATTRv-PN這一周圍神經病易誤診，早診早治對改善患者預后至關重要。

周圍神經病是一組常見的神經系統疾病，其種類繁多，臨床上主要根據感覺、運動或自主神經纖維的損害的癥狀組合進行分類[1]。其中，轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病（ATTRv-PN）是由編碼轉甲狀腺素蛋白的TTR基因致病變異導致的一種罕見的常染色體顯性遺傳性、以周圍神經損害為主的多系統疾病[2]。由于疾病認知度低、臨床表型復雜，常被誤診漏診，患者既往面臨“確診難、治療選擇有限”的困境。

近年來，針對ATTRv-PN的藥物研究取得突破性進展，有效延緩了疾病的進展，提高了患者的生活質量 [2]。因此，早期診斷、早期治療對改善患者的預后至關重要[2]。基于此，誠邀復旦大學附屬華山醫院林潔教授，圍繞ATTRv-PN的相關問題展開深入分享。本文提煉訪談精華，以期為臨床醫生提供實用參考。

Q1：在神經內科臨床中，周圍神經病非常常見。能否請您從整體上介紹一下，常見周圍神經病變的臨床表現及其主要病因譜？

周圍神經病是一大類常見的神經系統疾病，臨床表現主要有感覺、運動和自主神經受累。感覺神經受累時，患者常出現肢體遠端麻木、針刺樣或燒灼樣疼痛等各感覺癥狀；運動神經受累則表現為肢體無力或步態異常；自主神經受累的癥狀易被忽視，典型的有直立性低血壓引發的躺臥至坐位站起時頭暈，其他還有如便秘、腹瀉交替的胃腸功能紊亂等[1]。

從病因譜來看，周圍神經病的病因繁雜，包括代謝性、免疫介導性、遺傳性、感染性、中毒或營養缺乏性等，因此周圍神經病的診斷至今仍是比較有挑戰性的話題。

Q2：在這些周圍神經病中，ATTRv-PN作為一種遺傳性疾病，在臨床上通常呈現出怎樣的表現？其疾病進展和自然病程又有哪些特點？

ATTRv-PN是一種由TTR基因致病變異引起的常染色體顯性遺傳病[2]，這意味著家族中若有一人檢測出TTR基因陽性，其子女有50%的概率攜帶該致病基因[2]。如果患者的兄弟姐妹中有類似癥狀，也建議基因明確。

TTR主要由肝臟合成，在正常情況下以穩定的四聚體形式存在；當發生致病變異后，四聚體穩定性下降，更容易解離為單體，繼而發生錯誤折疊并形成淀粉樣纖維，沉積于周圍神經、心臟及其他組織中，導致進行性器官功能損害[2]，這也是疾病發生的核心機制。

從臨床表現來看，ATTRv-PN的核心特征是進行性長度依賴性軸索性損害，患者癥狀多從四肢遠端，尤其是下肢遠端開始出現，早期以麻、痛等感覺異常為主，隨病情發展逐漸出現行走無力、平地易摔跤等運動障礙[2]。和其他周圍神經病相比，ATTRv-PN的特點是自主神經受累出現早、癥狀重，除了直立性低血壓，還會有頑固性腹瀉或腹瀉便秘交替、短期內體重明顯下降等表現，這些細節癥狀也是臨床識別疾病的重要線索[2]。

此外，ATTRv-PN起病年齡較早，且跨度較大。我國患者的起病年齡為17~68歲，平均42歲，但臨床診斷延誤問題尤為突出。在以往缺乏有效治療的情況下，患者從確診到去世的平均生存期約10年[2]，如今隨著各類治療手段的出現，患者生存期已相應延長，且早診斷、早治療能讓患者獲得更大獲益，這也是臨床強調對該疾病盡早識別的重要原因。

Q3：從整體診療現狀來看，ATTRv-PN在我國的發病情況如何？診斷滯后對患者治療和預后會帶來哪些影響？

基于基因數據庫的研究分析顯示，我國人群中ATTRv-PN的理論患病率約為20/100000[3]，實際潛在患者數量遠高于臨床確診數，這意味著大量ATTRv-PN患者尚未被發現，臨床診斷延遲的問題十分突出。

診斷延遲的主要原因是ATTRv-PN早期癥狀缺乏特異性，患者常被誤診為慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病（CIDP）、糖尿病性周圍神經病或其他慢性特發性軸索性神經病等[2]，從而錯過最佳治療窗口。

需要重視的是，ATTRv-PN是神經損害不可逆的疾病，目前臨床針對淀粉樣物質沉積的清除手段十分有限，神經組織受損后難以恢復。診斷延遲往往導致患者確診時已出現明顯的功能缺損，不僅會增加治療難度，還會顯著影響患者的長期預后，降低其生活質量。

Q4：在臨床實踐中，應如何診斷ATTRv-PN？目前治療方面有哪些較為明確的進展？

ATTRv-PN的診斷需要結合臨床表現、輔助檢查和病因學證據進行綜合判斷。門診中要關注患者是否出現感覺、運動、自主神經全受累的模式，尤其是早期小纖維受累的表現；神經電生理檢查是重要的輔助手段，常提示以軸索損害為主；確診主要依賴受累組織活檢證實轉甲狀腺素蛋白來源的淀粉樣物質沉積（偏光顯微鏡檢查可見剛果紅染色陽性），或通過基因檢測發現TTR基因的致病變異[2]。

在治療方面，近年來ATTRv-PN的治療策略迎來了突飛猛進的發展。治療手段已從經典的肝臟移植方案，邁入可從DNA層面、RNA層面、蛋白穩定性層面、抗體清除層面等多維度進行干預的疾病修飾治療新階段。目前我國臨床可應用的藥物治療方案主要分為兩類：一類為TTR蛋白穩定劑，通過穩定TTR四聚體結構，抑制其解離沉積，減少淀粉樣物質形成，其中，氯苯唑酸可以延緩攜帶Val30Met致病變異患者早期階段的周圍神經病惡化，非Val30Met致病變異患者的周圍神經病也可能從其中獲益[2]；另一類為基因沉默藥物[2]，其中，依普隆特生鈉作為靶向TTR反義寡核苷酸的基因沉默藥物，可有效改善ATTRv-PN患者神經功能和生活質量[4]，現已在國內獲批用于成人ATTRv-PN患者的治療。這為延緩疾病進展、改善患者預后提供了新的重要選擇。

小結

周圍神經病病因繁雜，其中ATTRv-PN作為一種常染色體顯性遺傳性、以周圍神經損害為主的多系統疾病，因疾病認知不足、早期癥狀缺乏特異性，臨床上極易誤診漏診。然而診斷延遲往往會造成不可逆神經損傷，嚴重影響預后。因此，早診早治是改善患者預后的關鍵。

在診斷方面， 臨床醫生應充分認識ATTRv-PN多系統損害的臨床表現及家族遺傳特征，在成人周圍神經病的鑒別診斷中，保持對其的警惕[2]。同時結合癥狀、神經電生理、組織活檢及基因檢測綜合診斷。在治療方面，疾病修飾治療已成為ATTRv-PN管理的重要策略。其中，基因沉默藥物的臨床應用，為疾病早期干預、有效延緩進展提供了重要新選擇，有望為患者帶來切實的臨床獲益。

專家簡介

林潔 教授

復旦大學附屬華山醫院

• 復旦大學附屬華山醫院神經內科，副主任醫師，醫學博士
  

• 中國研究型醫院學會神經科學專業委員會青年委員會委員
  

• 發表論文三十余篇，參與編寫《實用神經病學》，《可治性罕見病》，《產前遺傳病診斷》等。目前主要研究方向周圍神經病，線粒體病。

本文受訪專家：林潔教授

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審批編碼：CN-180711 過期日期：2026-09-30

參考文獻：

[1]袁云,李圳鈺. 周圍神經病的診斷策略[J]. 中華神經科雜志,2024,57(04)：387-392.

[2]北京醫學會罕見病分會. 轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病的診治共識[J]. 中華神經科雜志, 2021, 54(8): 772-778.

[3]Yongsheng Z, Chong S, Bingyou L, et al. Prevalence estimation of ATTRv in China based on genetic databases[J]. Frontiers in genetics, 2023,14:1126836.

[4]Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018;379(1):22-31.

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