吃「必妥維」出現耐藥，一個30歲男性患者的教訓

吃「必妥維」出現耐藥，一個30歲男性患者的教訓

不知道有多少人吃必妥維，但有這么一個奇怪的病例分享給大家，希望可以引起大家警覺。話不多說，讓我們開始吧。

咱們都知道，必妥維（比克替拉韋/恩曲他濱/丙酚替諾福韋，也就是BIC/FTC/TAF）現在基本上是HIV治療的一線明星藥了。

它里面的BIC屬于第二代整合酶抑制劑，耐藥門檻相當高。臨床試驗里，初治患者用了它，基本沒出現過整合酶耐藥的情況[6,7,13]。真實世界數據更夸張——哪怕有些人吃藥不太規律，或者之前就有耐藥突變，都很少出問題[13]。

但2024年《Cureus》上報道的這個30歲順性別男性，偏偏就成了那個"例外"。

他是2021年9月確診的，基線病毒載量接近180萬，CD4 335。當時做了耐藥檢測，NRTI、NNRTI、PI這幾類老藥都沒發現耐藥，只是沒查整合酶耐藥（畢竟那時候還沒開始用整合酶抑制劑呢）。然后開始吃必妥維，依從性很好，病毒載量也一直壓著測不到——中間2023年7月倒是停過一個月藥，但恢復后很快又壓下去了。

真正的轉折點在2024年7月。

他突然全身不舒服、淋巴結腫大，還出現了雙側聽力下降。一查，病毒載量飆到16萬以上，CD4掉到328。醫生一開始也懵：這人之前病毒控制得挺好，吃藥也規律，怎么會突然反彈？

做了基因型耐藥檢測（GenoSure Prime）后，答案出來了：R263K和D67N突變。

這里得稍微解釋一下這兩個突變是啥意思。

R263K是整合酶抑制劑相關的一個突變，會讓病毒對BIC、多替拉韋（DTG）、卡博特韋（CAB-LA）這些藥的敏感性下降大概2倍。但它有個特點——會抑制拉替拉韋（RAL）耐藥的發展[12]。也就是說，如果只有這一個突變，RAL反而可能成為挽救治療的選擇。這個突變以前在DTG治療失敗的患者身上見過，通常發生在依從性不好或者藥物相互作用的情況下[8-10]。但在一個依從性良好的初治患者身上出現，確實挺罕見的。理論上不能完全排除二次感染耐藥毒株的可能性，雖然文獻里這種情況也不多[17]。

有意思的是，R263K在體外實驗里會降低病毒的復制能力和整合酶效率[11]，如果再加上M184I/V突變，病毒就更"弱"了[11]。這種適應性代價，某種程度上限制了它在人群中的傳播。

另一個突變D67N屬于胸苷類似物突變（TAM），歷史上跟齊多夫定、司他夫定這些老藥有關，會降低對大多數NRTI的敏感性[18]。單獨一個D67N問題不大，但如果跟其他TAM突變（M41L、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E）湊在一起，就比較麻煩。特別是當有3個或以上TAM突變，而且包括M41L或L210W時，還可能產生對替諾福韋（TDF）的交叉耐藥[19]。

關鍵來了：這個患者從來沒用過胸苷類似物，卻檢出了D67D/N混合突變。這可能是在TDF（替諾福韋）壓力下新出現的突變，也可能是極其罕見的潛伏原發性耐藥。

基因型檢測顯示，NRTI和INSTI位點都是野生型+突變型混合毒株，這更符合繼發性耐藥的特點，而不是二次感染——當然，后者也不能100%排除。

順便提一句，這位患者當時還查出了梅毒RPR滴度1:128，直腸淋球菌陽性。結合高滴度梅毒和雙側聽力下降，確診為神經性梅毒（耳梅毒），用頭孢曲松治療了14天，聽力才恢復。

最后的治療方案調整也挺有意思：從必妥維換成了Complera（恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋，FTC/RPV/TAF），用第二代NNRTI利匹韋林替代了整合酶抑制劑。一個月后，病毒載量重新被壓下去了。

這個病例告訴我們什么？

說實話，挺讓人警醒的。必妥維的耐藥門檻確實高，但"高"不等于"絕對"。R263K突變即使在依從性良好的情況下也可能出現——雖然極其罕見，但它確實發生了。這也提醒我們，哪怕用著高耐藥屏障的方案，定期監測病毒載量、一旦出現病毒學失敗及時做耐藥檢測、根據結果個體化調整方案，這些基本功還是不能丟。

對了，這個患者治療期間還合并了神經梅毒和淋球菌感染，免疫狀態可能也受到了影響。雖然原文沒明確說這就是耐藥的原因，但多重感染確實可能讓事情變得更復雜。

總之，醫學里沒有"絕對安全"這回事，只有"相對更安全"。這個病例就像給臨床醫生敲了個小警鐘：即使是耐藥屏障高的藥，也得保持警惕。

參考文獻：

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