攻克KRAS G12D突變，首款Setidegrasib靶向降解劑臨床數(shù)據(jù)亮眼

KRASp.G12D突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）中的發(fā)生率為5%，在胰腺導(dǎo)管腺癌中的發(fā)生率約為40%，并且是該人群中最常見的置換突變，盡管已有針對(duì)KRAS G12C的獲批療法，但目前尚無針對(duì)KRAS G12D的靶向療法獲批臨床使用。如何覆蓋更廣泛的KRAS突變亞型，成為當(dāng)前精準(zhǔn)治療研究的重要方向。

傳統(tǒng)抑制KRAS G12D的挑戰(zhàn)源于兩種等位基因的結(jié)構(gòu)差異：KRAS G12C具有反應(yīng)性半胱氨酸殘基，可共價(jià)結(jié)合抑制劑，而KRAS G12D缺乏這一特征，僅有一個(gè)較淺的switch II口袋，使其難以靶向。近期進(jìn)展已允許克服這些結(jié)構(gòu)限制靶向KRAS G12D。近期取得的科研進(jìn)展已使得針對(duì)KRAS G12D的靶向治療成為可能，并已顯示初步良好的臨床活性。

靶向蛋白降解是一種不同于小分子抑制的治療方法，可實(shí)現(xiàn)致癌蛋白的催化清除。Setidegrasib（ASP3082）是一種首創(chuàng)的KRAS G12D靶向蛋白降解劑，可在“KRAS G12D—蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）—von Hippel-Lindau E3連接酶”之間形成三元復(fù)合物，進(jìn)而選擇性降解KRAS G12D蛋白并抑制下游信號(hào)通路。研究者報(bào)告了Setidegrasib單藥治療的一項(xiàng)首次人體I期研究的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和初步抗腫瘤活性結(jié)果。2026ELCC會(huì)議報(bào)道了Setidegrasib治療NSCLC和胰腺癌的研究結(jié)果，并同步發(fā)表NEJM。

截圖來源：NEJM

研究方法

本研究為一項(xiàng)I期、開放標(biāo)簽、國際多中心單臂研究，包括劑量遞增和劑量擴(kuò)展隊(duì)列。Setidegrasib以10 mg遞增至800 mg的劑量每周一次靜脈給藥，劑量遞增采用貝葉斯連續(xù)再評(píng)估法。

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人患者，攜帶KRAS p.G12D突變，有可測(cè)量病灶標(biāo)準(zhǔn)，PS評(píng)分0-2分（劑量遞增）或0-1分（劑量擴(kuò)展），既往接受過至少1線全身抗癌治療、但未用KRAS G12D/泛RAS抑制劑/降解劑，無有癥狀/未治療腦轉(zhuǎn)移。排除基線白蛋白≤3.0 g/dL的胰腺導(dǎo)管腺癌患者（低白蛋白與虛弱/早期死亡相關(guān)）。

研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為安全性指標(biāo)，包括劑量限制性毒性（DLT）和不良事件（AE），并確定最大耐受劑量（MTD）和II期推薦劑量（RP2D）。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、疾病控制率（DCR）、藥代動(dòng)力學(xué)及腫瘤組織中KRAS G12D蛋白水平的變化。探索性終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

研究結(jié)果

患者特征

76例接受600 mg劑量患者（45例NSCLC、31例PDAC）。NSCLC 患者中位年齡為68歲（36-81）、胰腺導(dǎo)管腺癌為65歲（36-79），中位既往治療線數(shù)均為2線（1-5線）。在NSCLC患者種，93%曾用鉑類+免疫檢查點(diǎn)抑制劑；在胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，84%曾用吉西他濱+紫杉醇/白蛋白紫杉醇，52%曾用改良FOLFIRINOX。

2022年6月21日至2025年4月24日，共入組203例患者（59例NSCLC、124例胰腺導(dǎo)管腺癌、20例其他實(shí)體瘤），其中123例進(jìn)入劑量遞增隊(duì)列，80例進(jìn)入劑量擴(kuò)展隊(duì)列（40例NSCLC、40例PDAC）。截至2025年10月9日安全性數(shù)據(jù)截止，24例患者（20例NSCLC、4例PDAC）仍在接受治療。疾病進(jìn)展是最常見停藥原因（179例停藥患者中占152例[85%]）。

600 mg每周一次靜脈注射被選為RP2D，基于安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和療效分析。在劑量范圍和擴(kuò)展隊(duì)列中，600 mg劑量組客觀緩解率高于300 mg組，安全性譜相似。系統(tǒng)暴露量和KRAS G12D降解水平隨劑量增加而增加，支持選擇600 mg作為臨床可行劑量；800 mg因溶解度低需大量擴(kuò)容輸注被排除。

基線特征 ↑

安全性 →

研究結(jié)果

1.安全性：所有患者在治療期間均發(fā)生不良事件，其中3級(jí)或更高級(jí)別事件發(fā)生率為42%。93%的患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件，最常見的是短暫性輸注相關(guān)反應(yīng)（80%）和惡心（30%）。輸注相關(guān)反應(yīng)多為1-2級(jí)（無3級(jí)以上），首次輸注發(fā)生率78%，后續(xù)減少；63%需暫時(shí)中斷，無因之停藥。3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件9%（2例ALT升高、2例中性粒細(xì)胞減少、2例中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、1例缺鐵性貧血、1例膽管炎）。2例患者因不良事件停藥。

2. 肺癌：在接受600 mg劑量的45例NSCLC患者中，36%（95%CI，22-51）獲得部分緩解，中位無進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月（95% CI，4.1-無法估計(jì)），估計(jì)的12個(gè)月總生存率為59%（95% CI，40-74）。

圖A：相較基線的腫瘤最大變化幅度，圖B：至緩解時(shí)間及治療持續(xù)時(shí)間，圖C：無進(jìn)展生存期，圖D；總生存期。

3.胰腺癌：在接受600 mg劑量作為二線或三線治療（其中67%將setidegrasib作為三線治療）的21例轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，24%（95% CI，8-47）獲得緩解，中位無進(jìn)展生存期為3.0個(gè)月（95% CI，1.4-6.9），中位總生存期為10.3個(gè)月（95% CI，4.2-13.0）。

圖A：相較基線的腫瘤最大變化幅度，圖B：至緩解時(shí)間及治療持續(xù)時(shí)間，圖C：無進(jìn)展生存期，圖D；總生存期。

4.藥代動(dòng)力學(xué)

• 600 mg組：最大血漿濃度54.3±21.7μg/mL，達(dá)峰時(shí)間3.9小時(shí)（2.0-5.9），平均消除半衰期34.9±5.91小時(shí)。
  

• 每周1次給藥無蓄積，曲線下面積隨劑量超比例增加。

5.藥效學(xué)

• 腫瘤KRAS G12D蛋白降解：600 mg組NSCLC中位降解70.6%，胰腺導(dǎo)管腺癌95.5%；

• 循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）變異等位基因頻率：1）NSCLC穩(wěn)定/部分緩解患者：中位最大降幅達(dá)98.2%；進(jìn)展患者：21.6%；2）胰腺導(dǎo)管腺癌穩(wěn)定/部分緩解患者：中位下降91.3%；進(jìn)展患者：49.6%。

小 結(jié)

1.Setidegrasib是同類首創(chuàng)的KRAS G12D靶向蛋白降解劑，在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出抗腫瘤活性，其結(jié)果為靶向蛋白降解作為一種可行的新型治療方式在KRAS p.G12D驅(qū)動(dòng)實(shí)體瘤中的應(yīng)用提供了概念驗(yàn)證。

2.在NSCLC中，Setidegrasib的ORR（36%）和中位PFS（8.3個(gè)月）顯著優(yōu)于目前二線標(biāo)準(zhǔn)方案多西他賽±雷莫蘆單抗（ORR約9%–23%，中位PFS約3.0–4.5個(gè)月）；在胰腺導(dǎo)管腺癌中，現(xiàn)有二線化療方案的中位PFS通常不足3個(gè)月，中位OS約6個(gè)月，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案。Setidegrasib在以三線治療為主的人群中實(shí)現(xiàn)了24%的ORR和10.3個(gè)月的中位OS，提示其在這一嚴(yán)重未滿足需求的治療領(lǐng)域中的潛在價(jià)值。

3.Setidegrasib通過降解而非抑制KRAS G12D，可能實(shí)現(xiàn)更持久的下游信號(hào)抑制，其臨床活性支持靶向蛋白降解作為KRAS p.G12D驅(qū)動(dòng)實(shí)體瘤的新治療策略。研究局限性包括樣本量小、隨訪時(shí)間短、未設(shè)對(duì)照組，需更大規(guī)模研究驗(yàn)證。

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