半個(gè)世紀(jì)的潛伏與進(jìn)化：Nature子刊揭秘蘇聯(lián)解體之亂如何煉成超級(jí)耐藥結(jié)核

通常，細(xì)菌一旦獲得多重耐藥，往往要付出代價(jià)—長(zhǎng)得慢、傳得弱。這也是為什么，大多數(shù)超級(jí)耐藥結(jié)核的暴發(fā)，通常被困在局部地區(qū)，很難真正擴(kuò)散開(kāi)來(lái)。但W148這個(gè)分支，是個(gè)例外。它不僅耐藥水平不斷升級(jí)，還實(shí)現(xiàn)了跨區(qū)域、跨國(guó)家的持續(xù)傳播，在歐亞大陸留下了清晰的基因擴(kuò)散軌跡。換句話說(shuō)，它同時(shí)做到了兩件原本很難兼得的事：更耐藥，也更能傳播。

近期，來(lái)自法國(guó)的研究者團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表題為“Transcontinental spread and evolution of Mycobacterium tuberculosis W148 European/Russian clade toward extensively drug resistant tuberculosis”發(fā)表的一項(xiàng)研究，對(duì)這一現(xiàn)象給出了系統(tǒng)性的解釋。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)來(lái)自23個(gè)國(guó)家、1995–2013年間采集的720株W148菌株進(jìn)行了全基因組測(cè)序，并結(jié)合群體進(jìn)化模型，重建了這一克隆近半個(gè)世紀(jì)的演化過(guò)程。透過(guò)這些數(shù)據(jù)，我們看到的，不只是一個(gè)菌株的進(jìn)化史，而是一種更復(fù)雜的疊加效應(yīng)：耐藥突變、代償機(jī)制，以及社會(huì)環(huán)境變化，共同推動(dòng)了一場(chǎng)完美風(fēng)暴的形成。

時(shí)空演化：一個(gè)起源于1960年代的耐藥祖先

研究首先從系統(tǒng)進(jìn)化的角度，還原了W148的起源與擴(kuò)散路徑。結(jié)果顯示，這一克隆的共同祖先大約出現(xiàn)在1963年前后—正好處在抗結(jié)核藥物開(kāi)始廣泛應(yīng)用的時(shí)期。

圖1. 歐亞大陸B(tài)0/W148菌株取樣方案及系統(tǒng)地理擴(kuò)展模式

隨后，在時(shí)間尺度分析中可以看到一個(gè)非常關(guān)鍵的現(xiàn)象：W148經(jīng)歷了兩次明顯的擴(kuò)張浪潮。第一次出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代末，第二次發(fā)生在90年代末。如果把時(shí)間點(diǎn)和歷史背景對(duì)上，就會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)不太巧合的對(duì)應(yīng)關(guān)系——正是蘇聯(lián)解體以及其后公共衛(wèi)生體系動(dòng)蕩的時(shí)期。

這其實(shí)說(shuō)明一個(gè)問(wèn)題：W148的擴(kuò)散，并不只是一個(gè)生物學(xué)事件，它和當(dāng)時(shí)的社會(huì)環(huán)境，是緊密綁在一起的。

圖2. W148是一個(gè)可測(cè)量的進(jìn)化種群

耐藥演化路徑：從MDR到XDR的20年進(jìn)階

從耐藥進(jìn)化的角度來(lái)看，這項(xiàng)研究給出了一條非常清晰的時(shí)間軸。最初，這一克隆已經(jīng)具備異煙肼和鏈霉素耐藥；隨后在大約1991年前后獲得利福平耐藥，進(jìn)入MDR階段。之后，耐藥突變不斷疊加，逐步擴(kuò)展到更多一線和二線藥物。

圖3. 抗生素耐藥性概況和出現(xiàn)時(shí)間

一個(gè)特別值得注意的點(diǎn)是：氟喹諾酮耐藥以及XDR表型，大約在2009年前后才出現(xiàn)。也就是說(shuō)，從MDR走到XDR，平均只用了大約20年。與此同時(shí)，數(shù)據(jù)還顯示，耐藥突變數(shù)量與菌株分離時(shí)間呈明顯正相關(guān)。換句話說(shuō)，耐藥不是一次跳變，而是一個(gè)持續(xù)積累、不斷升級(jí)的過(guò)程。

圖4. 氣泡圖顯示了所有W148菌株（n = 720）的基因型抗性數(shù)量（紅色）和代償性突變數(shù)量（藍(lán)色）作為菌株分離年份的函數(shù)

傳播成功的關(guān)鍵：耐藥成本如何被修復(fù)

按常規(guī)理解，耐藥越多，細(xì)菌的傳播能力應(yīng)該越弱，因?yàn)樗獮檫@些突變付出“適應(yīng)性代價(jià)”。在W148中，這一規(guī)律確實(shí)部分存在—隨著耐藥突變數(shù)量增加，整體傳播能力是下降的。但事情沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。研究發(fā)現(xiàn)，單純的耐藥程度，并不能解釋哪些菌株更容易傳播。真正的變量，是代償突變。

圖5.代償性突變影響W148結(jié)核分枝桿菌耐藥變異的流行成功

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，當(dāng)細(xì)菌在獲得耐藥的同時(shí)，又補(bǔ)上了一些修復(fù)性突變，原本的代價(jià)就被一點(diǎn)點(diǎn)抵消了。在pre-XDR和XDR菌株中，這種現(xiàn)象尤其明顯：攜帶代償突變的菌株，反而表現(xiàn)出更強(qiáng)的傳播能力。也就是說(shuō)，真正推動(dòng)W148擴(kuò)散的，并不是更耐藥本身，而是一個(gè)更微妙的平衡：耐藥突變提供生存優(yōu)勢(shì)，代償突變恢復(fù)傳播能力。兩者疊加，最終形成了既抗打又能傳的組合。

毒力與耐受：隱藏在基因組中的雙重威脅

除了耐藥和傳播能力，研究還揭示了更深一層的風(fēng)險(xiǎn)。

幾乎所有W148菌株，都攜帶與高毒力相關(guān)的ppe38基因變異，這意味著它們的致病潛力可能本身就更強(qiáng)。此外，prpR基因突變?cè)谙到y(tǒng)發(fā)育樹(shù)中多次獨(dú)立出現(xiàn)，提示其在進(jìn)化過(guò)程中被反復(fù)選中。這類突變與藥物耐受相關(guān)，使細(xì)菌在抗生素存在的情況下仍能存活下來(lái)。

換句話說(shuō)，這些菌株不僅更難被殺死，還更容易熬過(guò)去。

總結(jié)：一場(chǎng)由多因素驅(qū)動(dòng)的完美風(fēng)暴

回過(guò)頭來(lái)看，W148的故事，其實(shí)遠(yuǎn)不只是一個(gè)耐藥升級(jí)的過(guò)程。

它更像是一種疊加效應(yīng)：抗生素壓力在推動(dòng)耐藥突變不斷出現(xiàn)，代償突變?cè)谛迯?fù)其適應(yīng)性代價(jià)，毒力與耐受機(jī)制在持續(xù)增強(qiáng)，而特定歷史時(shí)期的社會(huì)環(huán)境，則為其擴(kuò)散提供了機(jī)會(huì)。

當(dāng)這些因素在同一時(shí)間窗口疊加時(shí)，完美風(fēng)暴幾乎是不可避免的。而這項(xiàng)研究真正提醒我們的，是另一點(diǎn)：未來(lái)我們面對(duì)的，可能不只是更耐藥的病原體，而是更“會(huì)適應(yīng)”的病原體。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32455-1

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