CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫病的前景

引言

自身免疫病是全球主要的健康負(fù)擔(dān)，估計(jì)影響著全球4.5%的人口。它們的經(jīng)濟(jì)影響也是巨大的，包括僅在美國預(yù)計(jì)產(chǎn)生1800億美元的成本，預(yù)計(jì)在15年內(nèi)將翻一番。

自身免疫病的標(biāo)準(zhǔn)治療主要依賴于廣泛的免疫調(diào)節(jié)和皮質(zhì)類固醇的使用，很少能治愈。雖然較新的靶向藥物提供了額外的選擇，但它們也需要長期給藥，導(dǎo)致醫(yī)療保健支出增加，而且無法治愈。難治性疾病患者的疾病控制不足會(huì)導(dǎo)致不可逆的器官損傷、殘疾和死亡率增加。慢性治療還與感染風(fēng)險(xiǎn)、心臟代謝紊亂和其他需要監(jiān)測和治療的不良事件有關(guān)。

B細(xì)胞在許多自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，通過自身抗體產(chǎn)生、促炎細(xì)胞因子分泌和自身抗原呈遞以及向自身反應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)出共刺激信號(hào)發(fā)揮作用。基于這一作用，利妥昔單抗（mAb）被廣泛用于治療多種難治性自身免疫性疾病。然而，到目前為止，有限的組織穿透和B細(xì)胞的不完全清除阻礙了持久的緩解和治療結(jié)果。

腫瘤學(xué)的經(jīng)驗(yàn)表明，過繼性細(xì)胞療法介導(dǎo)了深層、全身性的B細(xì)胞耗竭，從而為這些局限性提供了一種潛在的解決方案。這增加了一種可能性，即使用嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病，可以用幼稚的、非自身反應(yīng)性的B細(xì)胞進(jìn)行免疫重建，有效誘導(dǎo)“B細(xì)胞免疫系統(tǒng)重置”，從而導(dǎo)致持久的緩解或治愈。越來越多的臨床證據(jù)在幾種B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病中支持這一假設(shè)。在早期研究中，患有嚴(yán)重難治性疾病的患者在接受CAR-T細(xì)胞治療后實(shí)現(xiàn)了長期無治療緩解，疾病得到了持續(xù)控制，癥狀得到了持續(xù)改善或緩解，為新的治療范式提供了概念驗(yàn)證。

一、靶標(biāo)選擇

B細(xì)胞耗竭可以通過靶向譜系限制性表面抗原來實(shí)現(xiàn)，包括CD19、CD20和CD22。其中，CD19靶向能夠清除成熟B細(xì)胞外的漿母細(xì)胞，從而可能加速反應(yīng)。盡管如此，在少數(shù)患者中，CD19定向治療后仍觀察到疾病復(fù)發(fā)。在至少一例報(bào)告的自身抗體血清逆轉(zhuǎn)不完全復(fù)發(fā)病例中，經(jīng)BCMA靶向的CAR-T細(xì)胞治療后，病情再次緩解，這表明長壽的漿細(xì)胞是持續(xù)性疾病的驅(qū)動(dòng)因素。

長壽命漿細(xì)胞通常不表達(dá)CD19，因此逃避CD19導(dǎo)向的耗竭策略。因此，可能需要同時(shí)靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞，以在特定患者中實(shí)現(xiàn)持久緩解。目前尚不可能前瞻性地確定需要漿細(xì)胞靶向治療的患者。同時(shí)消除兩個(gè)細(xì)胞群體會(huì)暫時(shí)使體液免疫系統(tǒng)喪失能力，顯著增加感染風(fēng)險(xiǎn)，需要全面重新接種疫苗。

單獨(dú)靶向BCMA可提供臨床益處，但不會(huì)重置B細(xì)胞室，可能導(dǎo)致更高的復(fù)發(fā)可能性。此外，與僅靶向B細(xì)胞相比，漿細(xì)胞耗竭與顯著更高的感染風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。總之，需要精確的靶向策略和改進(jìn)的生物標(biāo)志物來指導(dǎo)患者選擇和治療測序。

二、B細(xì)胞清除技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇

B細(xì)胞清除可以通過基于蛋白質(zhì)或基于細(xì)胞的治療方式來實(shí)現(xiàn)。自2006年批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以來，靶向CD20的利妥昔單抗已被廣泛應(yīng)用于自身免疫適應(yīng)癥。最近，與利妥昔單抗相比，新一代B細(xì)胞清除抗體，如CD20靶向單克隆抗體obinutuzumab，結(jié)合了增強(qiáng)的Fc工程，顯示出B細(xì)胞清除的深度有所改善，包括在組織隔室內(nèi)。雙特異性T細(xì)胞接合器（TCE），如blinatumomab和下一代構(gòu)建體，也得到了探索。

迄今為止，基于蛋白質(zhì)的方法并沒有始終如一地達(dá)到細(xì)胞療法觀察到的組織B細(xì)胞清除的深度和持久性，部分原因是組織滲透不足。自身免疫性疾病中TCE的發(fā)展受到全身清除所需暴露水平的劑量限制性毒性的限制，并且它們尚未證明優(yōu)于優(yōu)化的單克隆抗體，如obinutuzumab。然而，下一代蛋白質(zhì)療法仍然是選定的難治性疾病患者的重要選擇。

迄今為止，支持免疫系統(tǒng)重置的最有說服力和可重復(fù)性的證據(jù)來自自體離體CAR-T細(xì)胞療法，并在多個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。在自身免疫病中，與腫瘤學(xué)中觀察到的相比，CAR-T細(xì)胞相關(guān)的毒性通常不那么頻繁、持續(xù)時(shí)間更短、嚴(yán)重程度更低。異基因CAR-T細(xì)胞方法也顯示出希望，但清除深度和長期耐久性各不相同，反映了平臺(tái)和CAR-T細(xì)胞持久性的異質(zhì)性。預(yù)計(jì)在未來1-3年內(nèi)，自體離體CAR-T細(xì)胞療法將首先獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，為這些疾病的安全性和有效性建立基準(zhǔn)。

腫瘤學(xué)中的CAR-T細(xì)胞治療需要淋巴清除化療才能有效。然而，最近的早期臨床數(shù)據(jù)表明，在自身免疫性疾病中使用自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品時(shí)，可能可以避免化療。

一個(gè)快速發(fā)展的前沿涉及CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)生成，主要是通過靶向慢病毒載體或脂質(zhì)納米粒子遞送的mRNA。這些方法避免了體外制造和化療，提供了巨大的成本優(yōu)勢。靶向慢病毒載體在單次輸注后提供永久的CAR整合。相比之下，脂質(zhì)納米顆粒-mRNA方法產(chǎn)生短暫的CAR表達(dá)，需要重復(fù)給藥，并顯示出更快的靶向動(dòng)力學(xué)。這兩種策略都產(chǎn)生了早期臨床數(shù)據(jù)，顯示出令人信服的活動(dòng)跡象，但也有警示性的安全信號(hào)。

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三、CAR-T療法的可及性、可負(fù)擔(dān)性和可擴(kuò)展性

對(duì)可及性、成本和可擴(kuò)展性的擔(dān)憂——主要受腫瘤學(xué)經(jīng)驗(yàn)的影響——抑制了人們對(duì)自體CAR-T細(xì)胞療法的熱情，特別是考慮到將商業(yè)成功轉(zhuǎn)化為可持續(xù)收入模式的挑戰(zhàn)。這增加了人們對(duì)開發(fā)替代療法的熱情，如同種異體、雙特異性TCE和體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法。雖然到目前為止，這些候選藥物的結(jié)果尚未與自體離體CAR-T細(xì)胞療法的深度、一致性和持久性相匹配，但預(yù)計(jì)在2026年晚些時(shí)候和2027年，替代療法的臨床數(shù)據(jù)將得到有意義的新進(jìn)展。

自身免疫病的定價(jià)和報(bào)銷動(dòng)態(tài)與腫瘤學(xué)有著根本的不同。持久的免治療緩解有可能消除終身治療費(fèi)用，在美國每年可能達(dá)到數(shù)十萬美元，為付款人提供長期價(jià)值。此外，CAR-T細(xì)胞療法的低毒性和門診給藥頻率的增加進(jìn)一步改善了經(jīng)濟(jì)狀況。這些因素可能支持與腫瘤學(xué)相比有競爭力的，甚至超過的定價(jià)模型，特別是隨著制造成本通過規(guī)模經(jīng)濟(jì)、自動(dòng)化、合同開發(fā)和制造組織合作伙伴之間的競爭以及工藝創(chuàng)新而下降。

最近的進(jìn)展挑戰(zhàn)了自體CAR-T細(xì)胞療法不可擴(kuò)展的假設(shè)。消除淋巴的化療可將與輸液相關(guān)的住院次數(shù)從多次減少到一次。幾位開發(fā)人員已經(jīng)證明，用簡單的抽血代替白細(xì)胞分離術(shù)。自動(dòng)化和靈活可擴(kuò)展的制造已接近現(xiàn)實(shí)，多家生物制藥公司正在努力使其現(xiàn)有的商業(yè)流程適應(yīng)全自動(dòng)化。總的來說，這些創(chuàng)新支持了下一代范式，在這種范式中，患者可以提供血液樣本，并在幾周內(nèi)返回進(jìn)行一次門診輸注，而不會(huì)出現(xiàn)容量驅(qū)動(dòng)的供應(yīng)延遲，從而大大改善了患者體驗(yàn)和可及性。

不良事件的管理仍然是一個(gè)關(guān)鍵的考慮因素。患者必須在能夠管理細(xì)胞因子介導(dǎo)毒性的中心接受治療，輸注后可能需要暫時(shí)的地理接近。不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度因疾病和產(chǎn)品而異，毒性管理將直接影響現(xiàn)實(shí)世界的可負(fù)擔(dān)性和采用率。與腫瘤學(xué)相比，數(shù)據(jù)支持CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫病中的安全性得到增強(qiáng)。隨著數(shù)據(jù)的積累，這可能會(huì)支持更廣泛的采用。培訓(xùn)自身免疫性疾病專家對(duì)于維護(hù)安全至關(guān)重要。醫(yī)生和患者在安全性、有效性、耐用性和成本之間的權(quán)衡以及治療經(jīng)驗(yàn)方面的偏好可能會(huì)在治療選擇中發(fā)揮作用。

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結(jié)語

對(duì)于患有難治性自身免疫病的患者來說，在B細(xì)胞清除后停止慢性免疫抑制并實(shí)現(xiàn)長期緩解的前景代表著一種變革性的進(jìn)步。我們正在接近首次批準(zhǔn)用于自身免疫病的CAR-T細(xì)胞療法，預(yù)計(jì)將在明年內(nèi)獲得批準(zhǔn)，隨后到2028年還會(huì)有幾項(xiàng)批準(zhǔn)。早期適應(yīng)癥包括較小、高度未滿足的需求人群，如僵人綜合征、肌炎和系統(tǒng)性硬化癥，隨后擴(kuò)展到更大的適應(yīng)癥。從“殺癌”到“糾錯(cuò)”，CAR-T療法正在重塑自身免疫性疾病的治療格局。

參考資料：

Realizing the promise of CAR-T cell therapies for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2026 Apr 17.

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