Cancer Discovery |?夏錚團(tuán)隊首創(chuàng)單細(xì)胞生存分析工具scSurvival

生存分析是癌癥研究的基石，通 過 分析患者的生存 時間 與基因表達(dá)等分子特征之 間 的關(guān) 聯(lián) ，研究者能 夠 構(gòu)建 預(yù) 后模型、 發(fā)現(xiàn) 新的治 療 靶點，并推 動 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的 發(fā) 展。 傳統(tǒng) 的bulk 轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù) 已廣泛 應(yīng) 用于多基因 風(fēng)險評 分 的 構(gòu)建和患者分 層分析 。近年來，隨著 單細(xì) 胞RNA 測 序（scRNA-seq）技 術(shù) 的快速發(fā)展，越來越多的癌癥 隊 列在數(shù)百名患者中開展 單細(xì) 胞水平的 轉(zhuǎn)錄組 分析，并同步收集患者的 臨 床生存數(shù)據(jù)， 為 從 單細(xì) 胞分辨率理解 腫 瘤微 環(huán) 境 對 患者 預(yù) 后 的影響 提供了前所未有的機(jī)遇。然而，一個核心挑 戰(zhàn) 仍未解決：如何直接基于 單細(xì) 胞數(shù)據(jù)開展生存分析？ 現(xiàn) 有方法要么依 賴 bulk 轉(zhuǎn)錄組 數(shù)據(jù)作 為橋 梁，要么將 單細(xì) 胞數(shù)據(jù)聚合 為 pseudo-bulk表達(dá) 譜 或或患者層面的細(xì)胞類型比例，再應(yīng)用傳統(tǒng)的Cox回歸模型。 這 些策略不可避免地 損失 了 單細(xì) 胞分辨率 所 蘊含的關(guān) 鍵 信息， 尤其是那些稀有但具有重要預(yù)后意義的細(xì)胞亞群，往往在聚合過程中被“平均化”而難以識別。

針對這 一關(guān)鍵計算挑戰(zhàn)，美國俄勒 岡 健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）Knight癌癥研究所夏錚（Zheng Xia）教授 團(tuán)隊 于2026年4月21日在Cancer Discovery在 線發(fā) 表了 題為scSurvival: single-cell survival analysis of clinical cancer cohort data at cellular resolution的研究 論 文。

該論文提出了一種在單細(xì)胞分辨率下開展生存分析的計算框架。該研究提出的scSurvival是一個基于注意力機(jī)制多實例學(xué)習(xí)的Cox回歸框架，能夠直接從單細(xì)胞癌癥隊列數(shù)據(jù)同時實現(xiàn)患者生存預(yù)測和風(fēng)險相關(guān)細(xì)胞亞群的識別。其核心思想是將每個 腫 瘤 樣 本 建模為 由多個 細(xì) 胞 實 例 組 成的集合（bag）， 基于 多 實 例學(xué) 習(xí) （Multiple Instance Learning, MIL）框架 ， 在 保留 細(xì) 胞異 質(zhì) 性的前提下完成患者 層面 的生存建模。具體而言，scSurvival由兩個關(guān) 鍵 模 塊組 成：其一 為 基于 變 分自 編碼 器（VAE）的 細(xì) 胞特征提取模 塊 ， 該 模 塊 采用零膨 脹 高斯（Zero-Inflated Gaussian, ZIG）分布 對單細(xì) 胞表達(dá)數(shù)據(jù) 進(jìn) 行生成式建模， 從而有 效區(qū)分技 術(shù) 性dropout與真 實 的生物學(xué)低表達(dá)，同 時 支持跨批次的特征整合；其二 為 基于注意力機(jī)制的多 實 例Cox回 歸 （AMICR）模 塊 ，通 過 多 頭 注意力機(jī)制將 細(xì) 胞水平的特征 聚 合 為 患者水平的表示，再 輸 入Cox回 歸 模型 進(jìn) 行生存分析。值得強(qiáng)調(diào)的是，注意力 權(quán) 重 可 直接反映 各 細(xì) 胞 對 生存 結(jié) 局的 貢 獻(xiàn)，使模型能 夠 自 動識別對預(yù) 后最 為 關(guān) 鍵 的 細(xì) 胞 亞 群 。 同 時 ， 每個 細(xì) 胞都會 獲 得一個 經(jīng) 注意力 權(quán)重調(diào)節(jié) 的風(fēng)險評分 （ hazard score ） ， 從而 支持 后續(xù) 的差異表達(dá)分析和通路富集分析。

圖 1. scSurvival 框架概 覽 。 (A) 單細(xì) 胞 隊 列數(shù)據(jù)的生成，每位患者通 過 scRNA-seq 進(jìn) 行分析并匹配 臨 床生存信息。 (B) 每位患者的 單細(xì) 胞 轉(zhuǎn)錄組 表達(dá)矩 陣 。 (C) 患者生存數(shù)據(jù)，包括事件狀 態(tài) 和事件 時間 。 (D) 利用零膨 脹 高斯 變 分自 編碼 器（ ZIG-VAE ） 進(jìn) 行 單細(xì) 胞特征提取， 獲 得跨批次整合的 細(xì) 胞表征。 (E) 基于注意力機(jī)制的多 實 例 Cox 回 歸 ，將 細(xì) 胞水平特征聚合后 預(yù)測 患者生存并估 計 相 對風(fēng)險評 分。 (F) 注意力模 塊 、 SE 模 塊 和 風(fēng)險評 分器的 詳細(xì) 架構(gòu)。 (G) 可 選 地將 臨 床 協(xié)變 量（如年 齡 、性 別 ） 納 入 風(fēng)險 模型。 (H) 兩 階 段 訓(xùn)練 策略：先 預(yù)訓(xùn)練 VAE ，再 聯(lián) 合 優(yōu) 化整體模型。 (I) 經(jīng) 注意力加 權(quán) 后推斷的 細(xì) 胞水平 風(fēng)險評 分。 (J) 下游分析，包括高 風(fēng)險 與低 風(fēng)險細(xì) 胞 間 的差異表達(dá)和通路富集分析。 (K) 應(yīng) 用于獨立數(shù)據(jù)集 進(jìn) 行患者 風(fēng)險 分 層 。

為 系 統(tǒng)評 估scSurvival的性能，研究 團(tuán)隊 首先構(gòu)建了基 礎(chǔ) 模 擬 數(shù)據(jù)（Sim.0）：利用Splatter模 擬 包含三 類細(xì) 胞群體（good.survival、bad.survival和background）的 單細(xì) 胞數(shù)據(jù)集，通 過動態(tài)調(diào) 整 風(fēng)險細(xì) 胞比例來模 擬 100名患者的生存 時間 。 隨 著 生存 時間 推 進(jìn) ，good.survival 細(xì) 胞比例逐 漸 升高，bad.survival 細(xì) 胞比例逐 漸 降低，從而建立 細(xì) 胞 組 成與生存 結(jié) 局之 間 的因果關(guān) 聯(lián) 。在此基 礎(chǔ) 上，研究 團(tuán)隊進(jìn) 一步 設(shè)計 了六 類擴(kuò) 展模 擬場 景（Sim.1–Sim.6），涵蓋了 風(fēng)險細(xì) 胞比例 變 化、批次不平衡、 不同 刪 失率 、 細(xì) 胞 組 成異 質(zhì) 性、患者分 組 異 質(zhì) 性，以及 風(fēng)險細(xì) 胞嵌套在大簇內(nèi)缺乏明確 邊 界的高 難 度 場 景等。 結(jié) 果表明，scSurvival在 風(fēng)險細(xì) 胞 識別 識別任務(wù)中 取得了0.831的 總 體F1-score，在患者水平 的 生存 預(yù)測 中 取得了0.865的 總 體C-index，在大多數(shù) 場 景下 優(yōu) 于基于PCA、HVG和NMF的替代特征提取策略，也 優(yōu) 于pseudo-bulk Cox回 歸 和 細(xì) 胞 類 型比例Cox回 歸 等基 線 方法。

進(jìn)一步， 研究 團(tuán)隊 將scSurvival 應(yīng) 用于一個黑色素瘤免疫治 療 的真實 隊 列（48個 樣 本，32名患者， 共計 16,291個免疫 細(xì) 胞）。分析 顯示 ， 單 核/巨噬 細(xì) 胞群體內(nèi)部存在 顯著 的 風(fēng)險 異 質(zhì) 性：高 風(fēng)險 巨噬 細(xì) 胞表 現(xiàn)為 SPP1高表達(dá)、CXCL9低表達(dá)，富集脂 質(zhì) 代 謝 和中性粒 細(xì) 胞 趨 化相關(guān)通路，呈現(xiàn)典型的促腫瘤免疫抑制表型； 而 低 風(fēng)險 巨噬 細(xì) 胞 則 表 現(xiàn)為 CXCL9高表達(dá)、SPP1低表達(dá)，富集淋巴 細(xì) 胞激活、II型干 擾 素 應(yīng) 答 及 MHC-II抗原呈 遞 通路， 表現(xiàn)為抗 腫 瘤免疫激活特征。 這 一 發(fā)現(xiàn) 與Bill等人于2023年發(fā)表在Science的CXCL9:SPP1巨噬 細(xì) 胞極化 軸 高度一致。 值 得注意的是，scSurvival推斷的 細(xì) 胞水平hazard score與免疫治 療應(yīng) 答狀 態(tài) 顯著相關(guān)： 在 應(yīng) 答者 樣 本中 ， 低 風(fēng)險細(xì) 胞比例 顯 著更高。在患者水平，留一交叉 驗證 的C-index達(dá)到0.812（log-rank P=0.033）。 此外 ，研究 團(tuán)隊 基于T 細(xì) 胞構(gòu)建的 預(yù)測 模型在一個完全獨立的黑色素瘤 隊 列（PRJNA679099，13名患者，76,112個 細(xì) 胞）上 進(jìn) 行 了 驗證 ，C-index達(dá)到0.757（log-rank P=0.008），充分 證 明了模型的泛化能力。

隨后，研究 團(tuán)隊 將scSurvival 應(yīng) 用于一個大 規(guī) 模 的 肝癌 單細(xì) 胞 圖譜 （189個 樣 本，124名患者，1,092,172個 細(xì) 胞，其中121名患者 具有完整的 生存 隨訪 信息）。scSurviva l的 分析 結(jié)果表明 ，幾乎所有 腫 瘤和上皮 細(xì) 胞都被模型 識別為 關(guān) 鍵細(xì) 胞，其中 約 三分之一被 歸為 高 風(fēng)險 ，凸 顯 了 腫 瘤區(qū)室內(nèi) 顯 著的 預(yù) 后異 質(zhì) 性。 進(jìn) 一步的 差異表達(dá)分析 表明 ，高 風(fēng)險腫 瘤 細(xì) 胞上 調(diào) 了與缺氧（HIF1A）、干性（PSCA）和上皮- 間質(zhì)轉(zhuǎn) 化（EMT）相關(guān)的基因，GSEA 基因富集分析 證實 其 顯 著富集EMT和TGF- β 信號通路 。此外，低 風(fēng)險腫 瘤 細(xì) 胞表 現(xiàn) 出肝 細(xì) 胞 樣 的代 謝 基因高表達(dá)（如ARG1、ALDOB），提示其保留了 較 好的分化狀 態(tài) 。研究 團(tuán)隊 據(jù)此構(gòu)建了一個名 為 scLCSS的基因 簽 名，并在多個獨立的bulk轉(zhuǎn)錄組隊列中驗證了其與肝癌患者總生存（OS）及無進(jìn)展生存（PFS）的顯著相關(guān)性。在單細(xì)胞數(shù)據(jù)層面的患者生存預(yù)測中，五折交叉驗證的C-index達(dá)到0.719（log-rank P < 0.0001），進(jìn)一步證明了模型的預(yù)測能力。

得益于GPU加速的深度學(xué) 習(xí) 架構(gòu)，scSurvival 還 展 現(xiàn) 了 優(yōu) 異的 計 算可 擴(kuò) 展性。在H100 GPU上， 處 理包含100萬個 細(xì) 胞的數(shù)據(jù)集 僅 需 約 17.5分 鐘 ，運行 時間 與 細(xì) 胞數(shù)量呈 線 性增 長 關(guān)系，內(nèi)存消耗可控，充分 滿 足當(dāng)前大 規(guī) 模 隊 列研究的 計 算需求。

綜 上，scSurvival是一種專門面向單細(xì)胞癌癥隊列數(shù)據(jù)的生存分析計算框架，能夠在單細(xì)胞分辨率下同時實現(xiàn)患者生存預(yù)測與預(yù)后相關(guān)細(xì)胞亞群的識別，不 僅 能 夠 準(zhǔn)確 預(yù)測 患者生存 結(jié) 局，更能在 單細(xì) 胞分辨率下 識別 與生存密切相關(guān)的 細(xì) 胞 亞 群， 為 下游的機(jī)制研究提供 關(guān)鍵 線 索。研究 團(tuán)隊 表示，未來將 進(jìn) 一步 拓展 scSurvival在空 間轉(zhuǎn)錄組 學(xué)和多模 態(tài) 數(shù)據(jù)中的 應(yīng) 用，以期從空 間維 度揭示與生存相關(guān)的 細(xì) 胞共定位模式，推 動 精準(zhǔn) 腫 瘤學(xué)的 發(fā) 展。 該 工具已開源 發(fā) 布于GitHub（github.com/cliffren/scSurvival）和Zenodo（doi.org/10.5281/zenodo.15399777）。

該 工作由OHSU Knight癌癥研究所夏 錚 教授擔(dān)任通 訊 作者。夏 錚 教授 實驗 室的博士后任濤和 趙 法明 為 共同第一作者。

原文鏈接：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-0965/782647/scSurvival-Single-Cell-Survival-Analysis-of

實驗室將于2026年8月加入德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校，歡迎對AI for Medicine感興趣的學(xué)生加入。

制版人：十一

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