Nature子刊：叢樂/王夢迪團(tuán)隊利用AI識別、優(yōu)化和從頭生成RNA“翻譯開關(guān)”，破解RNA療法瓶頸

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在基因療法和 mRNA 疫苗研發(fā)中，精準(zhǔn)控制蛋白質(zhì)表達(dá)一直是個關(guān)鍵難題。傳統(tǒng)的 mRNA 翻譯機制依賴其“帽子結(jié)構(gòu)”，但在細(xì)胞應(yīng)激或病毒感染時，這種機制常常失效。這時，一種名為IRES（內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點）的 RNA 元件就成為了救命稻草，這是一段位于 mRNA 5' 端非翻譯區(qū)的特殊序列，它能繞過帽子結(jié)構(gòu)直接啟動翻譯，因此成為合成生物學(xué)和治療性有效載荷表達(dá)中極具吸引力的工具。

然而，IRES 的研究和應(yīng)用長期受限于兩個瓶頸：一是識別困難，傳統(tǒng)方法耗時費力；二是設(shè)計更難，其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系讓理性設(shè)計難以實現(xiàn)。

2026 年 4 月 24 日，斯坦福大學(xué)叢樂教授、普林斯頓大學(xué)王夢迪教授作為共同通訊作者（褚晏伊、尹笛、于丹、徐廣雪為共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Machine Intelligence上發(fā)表了題為：Programmable RNA translation through deep learning-driven IRES discovery and de novo generation 的研究論文。論文第一作者褚晏伊博士已加入中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化細(xì)胞所），任獨立研究員。

該研究構(gòu)建了一個全面的端到端 AI 框架，將 IRES 的精準(zhǔn)識別（IRES-LM）、進(jìn)化優(yōu)化（IRES-EA）和從頭生成（IRES-DM）統(tǒng)一起來。這一框架為可編程 RNA 翻譯建立了一種穩(wěn)健方法，擴(kuò)大了用于推進(jìn)下一代生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)和 RNA 療法的分子工具包。

三駕馬車：攻克 IRES 難題

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊構(gòu)建了一個端到端的 AI 框架，包含三個核心組件——IRES-LM、IRES-EA和IRES-DM，就像三位各司其職的專家，共同解決了 IRES 研究中的三大難題。

IRES-LM：火眼金睛的識別專家

首先需要準(zhǔn)確識別IRES。傳統(tǒng)方法依賴手工特征，效果有限。研究團(tuán)隊訓(xùn)練了兩個語言模型——專門研究 5'UTR 的 UTR-LM 和擅長非編碼 RNA 分析的 RNA-FM，讓它們學(xué)習(xí) 46774 個標(biāo)記序列。

這個名為 IRES-LM 的模型組合表現(xiàn)驚人：在線性 mRNA IRES 識別上，曲線下面積（AUC）和 F1 分?jǐn)?shù)比現(xiàn)有最佳方法提高了15%。更厲害的是，它雖然只訓(xùn)練了線性 RNA 數(shù)據(jù)，卻能準(zhǔn)確識別出所有21個經(jīng)過實驗驗證的環(huán)狀 RNA 的 IRES，而其他方法最多只能識別出 15 個。

IRES-EA：精準(zhǔn)改造的進(jìn)化大師

識別之后是改造IRES。研究團(tuán)隊開發(fā)了 IRES-EA 進(jìn)化算法，能夠通過定向突變誘導(dǎo) IRES 功能。算法會"掩蔽"序列中的某些位置，然后根據(jù) IRES-LM 的預(yù)測，選擇最可能增強功能的突變。

在 37293 個非 IRES 序列的計算評估中，60% 被成功轉(zhuǎn)化為預(yù)測的 IRES 序列，其中 5% 達(dá)到了 90% 以上的高 IRES 概率。大規(guī)模并行報告實驗驗證了 12000 個突變序列，98.4% 都獲得了可檢測的IRES功能。

IRES-DM：創(chuàng)意無限的設(shè)計師

最后是從頭生成IRES。IRES-DM 這個基于擴(kuò)散模型（diffusion model ）的系統(tǒng)能夠從隨機噪聲中生成全新的 IRES 序列，它不需要任何模板，完全憑“想象力”從頭設(shè)計。

驗證結(jié)果顯示，IRES-DM 生成的序列中，99.3% 都具有功能 IRES 活性。更神奇的是，它能設(shè)計出與天然 IRES 序列相似度僅 27.6%、但二級結(jié)構(gòu)高度相似的變體，揭示了實現(xiàn) IRES 功能的多條進(jìn)化路徑。

實驗驗證：從計算預(yù)測到真實功能

AI 設(shè)計得再好，最終還是要看實際效果。研究團(tuán)隊通過雙熒光雙順反子報告系統(tǒng)進(jìn)行了大規(guī)模驗證。

他們將細(xì)胞根據(jù) GFP/mCherry 比例分成四個區(qū)間，然后通過下一代測序量化各區(qū)間中的序列豐度。對 IRES-EA 改造的 12000 個突變序列的測試顯示，98.4% 的序列都表現(xiàn)出功能活性。對 IRES-DM 從頭生成的另一組 12000 個序列的測試更是表現(xiàn)出 99.3% 的功能活性。

特別值得注意的是，AI 不僅復(fù)制了自然界中常見的高活性基序，還發(fā)現(xiàn)了自然進(jìn)化中很少使用但活性很高的新模式，這意味著 AI 正在探索自然進(jìn)化未曾涉足的序列空間。

意義與前景：打開 RNA 療法新天地

這項研究的價值不僅在于技術(shù)突破，更在于它為整個 RNA 療法領(lǐng)域打開了新的可能性。

首先，實現(xiàn)精準(zhǔn)控制，通過 AI 設(shè)計和生成的 IRES，研究人員可以更精確地調(diào)控治療性蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，這對于癌癥治療、遺傳病治療等都至關(guān)重要。

其次，提升 RNA 疫苗效果，工程化的 IRES 可以增強 mRNA 和環(huán)狀 RNA 疫苗的翻譯效率，提高疫苗的保護(hù)效果。

第三，允許多基因協(xié)同表達(dá)，IRES 允許在同一個 mRNA 上表達(dá)多個蛋白質(zhì)，這對于需要多種蛋白質(zhì)協(xié)同作用的復(fù)雜療法特別有價值。

最后，提供基礎(chǔ)研究新工具，可用于系統(tǒng)性研究 IRES 的工作機制，探索翻譯調(diào)控的深層規(guī)律。

從精準(zhǔn)識別到定向改造，再到從頭生成，這套 AI 框架展現(xiàn)了深度學(xué)習(xí)在生命科學(xué)中的巨大潛力。它不僅是技術(shù)上的突破，更代表了一種研究范式的轉(zhuǎn)變——從依賴自然進(jìn)化的偶然發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)向基于深度理解的理性設(shè)計。

2024 年 4 月 5 日，普林斯頓大學(xué)王夢迪團(tuán)隊（褚晏伊、于丹為共同第一作者）在Nature Machine Intelligence上發(fā)表了題為：A 5′ UTR language model for decoding untranslated regions of mRNA and function predictions 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種語言模型（language model）——UTR-LM，該模型利用其語義表征能力解碼 mRNA 的 5'UTR 區(qū)并預(yù)測其功能，并在此基礎(chǔ)上生成 mRNA 的 5'UTR 序列，其中，生成的新冠病毒 S 蛋白的 mRNA 的 5'UTR區(qū)，相比現(xiàn)有的優(yōu)化的 5'UTR 區(qū)，能夠?qū)?S 蛋白生成水平大幅提高 32.5%，從而幫助開發(fā)更有效的 mRNA 疫苗。

5′UTR 功能預(yù)測與設(shè)計的 UTR-LM 模型

褚晏伊實驗室正在招聘 AI 背景的研究生、研究助理、博士后、副研究員，歡迎聯(lián)系：yanyi.chu@sibcb.ac.cn。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s42256-026-01213-z

2. https://www.nature.com/articles/s42256-024-00823-9