浙大最新Cell：張強/王福俤合作發(fā)現鐵死亡“衛(wèi)士”，為心臟病等鐵死亡相關疾病的治療打開新大門

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（ferroptosis）是一種依賴鐵性受控細胞死亡方式，其特征為細胞內鐵積累和脂質過氧化，其在生理和病理條件下都發(fā)揮著關鍵作用。對于脂質過氧化，已發(fā)現 GPX4 、 FSP1 等蛋白通過阻止脂質過氧化來抵抗鐵死亡；對于鐵積累，以往的研究通常集中于 鐵代謝過程（鐵的吸收、運輸、儲存和輸出）， 細胞中鐵含量的 上游調控因子以及維持鐵穩(wěn)態(tài)的具體機制，目前仍不清楚。這也意味著，在鐵死亡概念提出十多年后（2012 年），鐵死亡領域的“半壁江山”仍未構建完成。

2026 年 4 月 27 日，浙江大學醫(yī)學院張強研究員、王福俤教授、閔軍霞教授及上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院巴乾研究員、山東博觀成像生物科技有限公司吳軍兵博士作為共同通訊作者（黃文祥、王睿君、楊鑫泉、楊雙杰為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Stabilizing MARCH7 as a ferro-guardian against ferroptosis 的研究論文。

該研究首次發(fā)現了細胞鐵代謝核心調控蛋白——MARCH7，揭示其通過 “雙重調控”機制，同時抑制鐵的過量攝入與異常釋放，將 MARCH7 定義為“鐵衛(wèi)士”（Ferro-Guardian），填補了鐵死亡領域上游鐵調控機制的研究空白。該研究還首次鑒定出 MARCH7 的特異性小分子穩(wěn)定劑EmodAn，在阿霉素誘導的心臟損傷模型和心肌缺血再灌注損傷模型中，其都能夠通過穩(wěn)定 MARCH7、抑制鐵死亡，顯著發(fā)揮心臟保護作用，從而為鐵死亡相關疾病的新藥研發(fā)提供了源頭創(chuàng)新靶點與全新策略。

該研究的核心發(fā)現：

• 多組學分析確定 MARCH7 是鐵死亡的主要調控因子；

• MARCH7 通過 K48 泛素化降解 NCOA4 以減少活性鐵池；

• MARCH7 通過 K63 泛素化限制 TFR1 轉運從而抑制鐵攝?。?/p>

• EmodAn通過穩(wěn)定 MARCH7 可在體外和體內抑制鐵死亡。

什么是鐵死亡？

鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性的程序性細胞死亡方式，與傳統(tǒng)的細胞凋亡、壞死等存在顯著區(qū)別，它的核心特征是細胞內鐵離子過度積累和脂質過氧化。近年來，科學家們發(fā)現鐵死亡在多種疾病中扮演重要角色，包括心臟病、神經退行性疾病和癌癥等。

雖然我們已經知道一些調控脂質過氧化的關鍵蛋白（例如 GPX4、FSP1），但對于細胞中鐵積累的調控機制，特別是如何防止鐵過載導致細胞死亡，仍未實現關鍵突破。

MARCH7：鐵死亡的“雙重守護者”

在這項最新研究中，研究團隊通過多組學分析，發(fā)現了一個名為MARCH7的 E3 泛素連接酶，它是抑制鐵死亡的關鍵調控因子。

MARCH7通過兩種精妙的機制守護細胞免受鐵死亡威脅——

機制一：減少細胞內鐵釋放

MARCH7 能夠識別并結合核受體共激活因子-4（NCOA4），通過 K48 泛素化標記，促使 NCOA4 被蛋白酶體降解。NCOA4 是負責鐵蛋白自噬（ferritinophagy）的關鍵蛋白，它能分解儲存鐵的蛋白質，釋放鐵離子。當 MARCH7 降解 NCOA4 后，鐵蛋白得以保留，鐵離子被安全儲存，不會釋放到細胞質中形成有害的不穩(wěn)定鐵池。

機制二：限制細胞外鐵攝入

同時，MARCH7 還能作用于轉鐵蛋白受體-1（TFR1），這是細胞攝取鐵的主要通道。通過 K63 泛素化修飾，MARCH7 限制 TFR1 向細胞膜轉運，從而減少細胞從外界攝取鐵離子的能力。

這兩種機制協(xié)同作用，就像給細胞的“鐵閘門”上了雙重保險，有效維持細胞內鐵穩(wěn)態(tài)，防止鐵過載引發(fā)的細胞鐵死亡。

鐵死亡的“信號分子”：20-HETE

研究團隊還發(fā)現了一個有趣的調控環(huán)節(jié)。當細胞面臨鐵死亡威脅時，會產生一種名為20-HETE的氧化脂質分子。這種分子能夠與 MARCH7 結合，促進 MARCH7 的泛素化降解，從而解除其對鐵死亡的抑制。

這形成了一個精密的反饋調節(jié)機制：鐵死亡信號→產生 20-HETE→降解 MARCH7→促進鐵死亡。

從發(fā)現到轉化：新型鐵死亡抑制劑

最令人興奮的是，研究團隊通過高通量篩選，從天然產物庫中發(fā)現了一個小分子化合物——EmodAn。這個化合物能夠穩(wěn)定 MARCH7 蛋白，防止其被降解。

在臨床前動物實驗中，EmodAn 展現出了強大的心臟保護作用。無論是阿霉素誘導的心臟損傷模型，還是心肌缺血再灌注損傷模型，EmodAn 都能通過穩(wěn)定 MARCH7、抑制鐵死亡，顯著減輕心臟損傷，效果顯著優(yōu)于現有的鐵死亡抑制劑 Ferrostatin1。

這些實驗結果表明，靶向穩(wěn)定內源性 “鐵衛(wèi)士”MARCH7，是更上游、高效且安全的鐵死亡干預策略，有望廣泛應用于鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關重大疾病，為全球原創(chuàng)新藥研發(fā)開辟全新賽道，具備重大臨床轉化價值。

意義與展望

這項研究的突破性在于——

• 首次系統(tǒng)闡明了鐵死亡中鐵穩(wěn)態(tài)調控的上游機制，填補了該領域的重要空白；

• 發(fā)現了 MARCH7 這一全新的鐵死亡抑制因子，為理解細胞鐵穩(wěn)態(tài)提供了新視角；

• 開發(fā)了首個 MARCH7 穩(wěn)定劑 EmodAn，為治療鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關疾病提供了潛在新策略。

鐵死亡與多種重大疾病密切相關，包括心血管疾病、神經退行性疾病、癌癥以及急性器官損傷等。“鐵衛(wèi)士”MARCH7的發(fā)現以及 MARCH7 穩(wěn)定劑EmodAn的開發(fā)，為相關疾病的治療開辟了全新途徑。

總的來說，這項研究不僅深化了我們對細胞死亡機制的理解，更將基礎研究與臨床轉化緊密結合，展現了從分子機制到藥物開發(fā)的完整創(chuàng)新鏈條。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.052