張澤民院士最新：發現癌癥免疫治療新靶點，聯合治療實現70%腫瘤完全清除

　　題圖|Pixabay

　　撰文 | 宋文法

　　近年來，腫瘤免疫治療取得了顯著進展，尤其是免疫檢查點阻斷療法（ICB），已在多種癌癥治療中取得顯著成果，然而，僅有15-35%的患者能夠獲益，大多數實體瘤患者對ICB治療無響應。

　　腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是腫瘤微環境中數量最豐富的免疫細胞之一，具有高度異質性，既有抗腫瘤潛力，又被認為是導致免疫抑制和耐藥的關鍵因素之一。此前已在多種癌癥中鑒定出多個TAM亞群，尚不清楚驅動TAM免疫抑制功能的關鍵機制。

　　2026年4月27日，重慶醫科大學校長張澤民院士、北京大學朱琳楠等人，在"Immunity"期刊上發表了一篇題為"An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment"的研究論文。

　　研究顯示，表達SPP1的腫瘤相關巨噬細胞亞群，是促進免疫抑制的關鍵推手，特異性敲除巨噬細胞中的Spp1基因，可激活抗腫瘤免疫，顯著抑制多種腫瘤生長，表明SPP1是破解免疫抑制的靶點。

　　此外，敲除巨噬細胞Spp1可增強免疫治療效果，SPP1敲除聯合抗PD-L1與IFN-γ治療，70%小鼠實現了腫瘤完全清除。

　　圖源：論文截圖

　　在這項研究中，研究團隊整合了12種癌癥類型、超過18萬個單細胞的轉錄組數據，發現SPP1+TAM是腫瘤組織中顯著富集的巨噬細胞亞群，并與ICB耐藥密切相關。

　　更重要的是，在多種接受ICB療法治療的癌癥患者中（結直腸癌、乳腺癌、腎癌等），治療無應答者的TAM中SPP1表達水平顯著升高，提示SPP1可能是驅動免疫抑制的關鍵分子。

　　進一步動物實驗發現，特異性敲除巨噬細胞中的Spp1基因可顯著抑制多種小鼠腫瘤模型的生長，并延長生存期。Spp1敲除后，免疫抑制性Treg細胞減少，而具有抗腫瘤活性的IFN-γ+CD4+T細胞和GZMB+CD8+T細胞顯著增加，讓“冷腫瘤”變“熱”。

　　從機制上講，細胞內SPP1與E3泛素連接酶TRIM21直接結合，競爭性阻止TRIM21對SOCS1的泛素化降解，穩定SOCS1蛋白，進而抑制IFN-γ-STAT1-ISG干擾素信號通路，降低T細胞招募與殺傷活性，維持免疫抑制微環境。

　　重要的是，研究團隊還發現，靶向SPP1可顯著增強ICB療效，實現腫瘤完全消退。

　　在動物模型中，SPP1敲除聯合抗PD-L1治療，顯著抑制腫瘤生長，部分小鼠完全緩解；SPP1敲除聯合抗PD-L1與IFN-γ治療，70%小鼠實現了腫瘤完全清除；研發LNP包裹的SPP1靶向siRNA，單用或聯合抗PD-L1均顯著抑制腫瘤生長。

　　圖源：論文截圖

　　綜上，這項研究首次揭示了SPP1在TAM中的關鍵免疫抑制功能，并證實靶向SPP1可顯著增強免疫檢查點抑制劑療效，SPP1有望成為下一代腫瘤免疫治療的重要靶點。

　　參考文獻：

　　https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.001