Cell：浙大張強(qiáng)/王福俤等發(fā)現(xiàn)鐵死亡「守護(hù)者」，并確認(rèn)強(qiáng)效護(hù)心小分子

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

鐵死亡，是一種以鐵過載和脂質(zhì)過氧化為特征的細(xì)胞死亡方式，與多種疾病（如心肌病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等）密切相關(guān)。鐵代謝紊亂是鐵死亡的關(guān)鍵驅(qū)動因素，但調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)的上游分子機(jī)制尚不完全清楚。

2026年4月27日，浙江大學(xué)張強(qiáng)、王福俤、閔軍霞等研究人員在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了一篇最新研究論文。

這項(xiàng)研究首次確認(rèn)MARCH7是鐵死亡的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，如同細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)「守護(hù)者」，通過雙重機(jī)制阻斷鐵過載與鐵死亡，守護(hù)細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)一種天然小分子EmodAn，可特異性穩(wěn)定MARCH7，在心肌損傷模型中展現(xiàn)強(qiáng)效心臟保護(hù)作用，為鐵死亡相關(guān)疾病提供全新靶點(diǎn)與候選藥物。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過多組學(xué)分析和高通量篩選，在534種E3泛素連接酶中，鑒定出MARCH7是鐵死亡的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子。

進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，MARCH7通過兩種不同的泛素化機(jī)制調(diào)控鐵代謝：

其一，MARCH7通過K48泛素化降解NCOA4蛋白，鎖住細(xì)胞內(nèi)鐵釋放。

其二，MARCH7通過K63泛素化修飾TFR1，限制細(xì)胞外鐵攝入。

這兩種機(jī)制協(xié)同作用，確保細(xì)胞內(nèi)鐵水平維持在安全范圍內(nèi)，從根源上抑制鐵死亡發(fā)生。而當(dāng)MARCH7缺失時(shí)，細(xì)胞會出現(xiàn)顯著鐵過載、脂質(zhì)過氧化增加，并最終死亡。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在鐵死亡過程中，氧化脂質(zhì)代謝物20-HETE水平顯著升高，其可直接結(jié)合MARCH7，促進(jìn)其K608位點(diǎn)的泛素化降解，從而放大鐵死亡信號，形成正反饋放大效應(yīng)。

研究指出，20-HETE就像是鐵死亡的信號，它通過清除MARCH7這個(gè)「守護(hù)者」，加速細(xì)胞鐵死亡。

圖源：論文截圖

最后，研究團(tuán)隊(duì)還鑒定出一種天然小分子EmodAn，可特異性穩(wěn)定MARCH7，在動物模型和細(xì)胞模型中，可顯著抑制鐵死亡、減輕心臟損傷等，展現(xiàn)強(qiáng)效心臟保護(hù)作用，保護(hù)效果優(yōu)于經(jīng)典鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1。

綜上，這項(xiàng)研究首次揭示MARCH7為鐵死亡的「守護(hù)者」，并提出穩(wěn)定MARCH7是一種新型抗鐵死亡策略，EmodAn作為首個(gè)MARCH7穩(wěn)定劑，為鐵死亡相關(guān)疾病的藥物開發(fā)提供了全新方向。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.052

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