Sci Adv丨洪燁團隊揭示減數分裂交叉形成的分子機制

減數分裂是有性生殖個體維持后代染色體數目穩定的關鍵生物學過程，其關鍵在于同源染色體和姐妹染色單體的精確分離。染色體分離異常可導致男性精子缺陷、女性不孕或反復流產，甚至引發胎兒出生缺陷等嚴重后果。減數分裂前期 I ，同源染色體間的交叉互換（ Crossover,CO）不僅促進遺傳多樣性的產生，更是確保染色體精準分離的重要機制。

交叉形成包含兩個關鍵步驟：“ 指定（ designation ）” 與“ 解離（ resolution ）” 。減數分裂前期，來自父本和母本的同源染色體上會程序性地產生大量 DNA 雙鏈斷裂。其中，大部分斷裂以非交叉形式修復，而少數通過同源重組形成交叉。交叉指定因子定位于潛在交叉位點，穩定同源重組中間體并引導其向交叉方向轉化，從而完成 “ 交叉指定 ” 。隨后，解離酶通過核酸酶活性切割交叉位點的重組中間體，最終實現 “ 解離 ” 。然而，這兩個緊密關聯的步驟如何在分子層面實現精準銜接與調控，一直是領域內亟待解答的關鍵問題。

近日，山東大學生命科學學院洪燁團隊在 Science Advances 發表題為 COSA-1-SLX-4 interaction directly links crossover designation with Holliday junction resolution 的研究論文。該研究以模式動物秀麗隱桿線蟲作為對象，首次揭示了交叉指定因子COSA-1與解離酶支架蛋白SLX-4的直接互作機制，證實了解離酶可以通過該互作被精準招募至交叉位點，從而將“指定”與“解離”這兩個關鍵步驟緊密偶聯。

研究團隊前期利用鄰近標記技術 TurboID ，鑒定出 COSA-1 的潛在互作蛋白（ Yang et al., 2024, Nucleic Acids Research ），其中包含 DNA 損傷修復支架蛋白 SLX-4 。通過 AlphaFold 結構預測和生化實驗，團隊明確驗證了 COSA-1 與 SLX-4 的互作關系，并精準定位了互作界面。為了探究其生物學意義，團隊構建了 COSA-1-SLX-4 互作缺陷突變體，發現其表現出嚴重的減數分裂缺陷，如重組中間體修復異常和染色體分離錯誤等，且表型與 slx-4 功能缺失突變體高度相似。進一步通過 GFP 納米抗體人工錨定技術，團隊成功將互作缺陷的 SLX-4 重新定 位至交叉位點，顯著挽救了突變體的交叉形成缺陷與后代存活率，直接證明了 COSA-1-SLX-4 互作的核心功能是精準招募解離酶。此外，研究發現 COSA-1 不僅介導 SLX-4 的招募，還促進其與核酸酶（如 SLX-1 、 XPF-1 和 MUS-81 ）的互作，提示其可能通過構象調控或復合物穩定化作用推動解離酶復合物的組裝。

哺乳動物中，交叉解離主要由 MutLγ 復合物（ MLH1-MLH3 ）介導。研究團隊發現，人類和小鼠 COSA-1 同源蛋白 CNTD1 同樣與 MLH3 存在相互作用，表明這一偶聯機制在進化上高度保守。

綜上所述，該研究首次在分子水平揭示了交叉指定與解離的偶聯機制，提出了"交叉指定因子直接招募解離酶復合物促使交叉形成"的新模型。這一發現不僅深化了對減數分裂交叉形成機制的認識，更為人類生殖障礙及非整倍體疾病的研究提供了新的理論依據。

山東大學生命科學學院博士生劉國騰和山東省腫瘤醫院楊月軍博士為本文共同第一作者，洪燁教授和張洪濤副研究員為共同通訊作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx9148

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