新規(guī)收緊！藥企4年內(nèi)必須完成確證研究，否則退市！

作為創(chuàng)新藥加快上市的四大“綠色通道”之一，“藥品附條件批準(zhǔn)上市”允許未完成全周期臨床試驗的藥品有條件上市，顯著縮短了臨床急需藥物的可及時間。新藥上市前“療效未充分驗證”“長期安全性缺失”，上市后確證性研究缺失、持有人變更等因素，也客觀上造成了新的藥品安全隱患。

近年來，一些藥企借由附條件批準(zhǔn)上市通道將創(chuàng)新藥快速推向市場，但拖延多年未能完成確證性研究，以至將“附條件上市”的“臨時證書”作為藥品上市流通的“長期憑證”。

隨著更多附條件批準(zhǔn)上市的新藥納入醫(yī)保，相關(guān)賽道的藥品研發(fā)競速，醫(yī)保基金和產(chǎn)業(yè)研發(fā)資金的使用效益也可能因此受到?jīng)_擊。

“同質(zhì)化創(chuàng)新”試圖“搭便車”的行為也將終止——若已有藥品獲得常規(guī)批準(zhǔn)，其他在研或在審的“同機(jī)制、同靶點、同適應(yīng)證”藥品的附條件批準(zhǔn)通道將關(guān)閉。“嚴(yán)控附條件審評標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)防泛化。”一名接近CDE(國家藥監(jiān)局藥品審評中心)的專家如是說。

“上市后補(bǔ)臨床”原則上不超過4年

隨著《工作程序》落地，附條件批準(zhǔn)上市的新藥將自上市之日起，就進(jìn)入藥品注冊證書有效期調(diào)整的“倒計時”階段——要么4年內(nèi)完成確證性研究，轉(zhuǎn)為常規(guī)申請并開展藥品再注冊工作；要么注銷藥品注冊證書或核減適應(yīng)證，藥品“退市”。

附條件批準(zhǔn)上市，是指用于嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病、公共衛(wèi)生方面急需的藥品，現(xiàn)有臨床研究資料尚未滿足常規(guī)上市注冊的全部要求，但已有臨床試驗數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值，在規(guī)定申請人必須履行特定條件的情況下基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)上市。

2020年修訂的《藥品注冊管理辦法》確定了四種藥品加快上市注冊程序，包括突破性治療、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批和特別審批。同年，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序（試行）》。

相較于其他三種加速許可程序，附條件批準(zhǔn)上市之所以備受產(chǎn)業(yè)界關(guān)注，是因為它可顯著縮短藥物臨床試驗時間，為熱門賽道的新藥率先搶占市場爭取時間。

國家藥監(jiān)局去年在《2024年度藥品審評報告》中披露了一組數(shù)據(jù)：自2020年《藥品注冊管理辦法》實施以來，共有187件藥品注冊申請（135項適應(yīng)證）附條件批準(zhǔn)上市。

但在獲得附條件批準(zhǔn)上市后，藥品上市許可持有人還需按照藥品注冊證書中所附的特定條件，開展新的或繼續(xù)正在進(jìn)行的臨床試驗，這些臨床試驗通常是以確認(rèn)預(yù)期的臨床獲益為目的的確證性臨床試驗，為常規(guī)上市提供充足證據(jù)。

“確證性臨床試驗”的完成率是附條件批準(zhǔn)上市制度最為業(yè)界關(guān)注的風(fēng)險之一，事關(guān)患者用藥安全。根據(jù)前述藥審報告，自2020年以來，僅有28項附條件批準(zhǔn)的適應(yīng)證完成確證性研究，轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。

第一財經(jīng)梳理國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)“附條件批準(zhǔn)品種”還發(fā)現(xiàn)，截至4月26日，在已經(jīng)附條件批準(zhǔn)上市的藥品中，有相當(dāng)比例藥品上市后確證性研究的既定年限為4~5年；部分在2020~2022年附條件批準(zhǔn)上市藥品中并未明確藥品注冊證書有效期時間；部分于2020年附條件上市的新藥，今年藥品注冊證將到期，但上市后確證性研究至今尚未完成；此外也有少數(shù)附條件上市藥品規(guī)劃用6年時間完成確證性研究時間，這已超過了常規(guī)藥品注冊證書有效期年限（5年）。

為減輕附條件批準(zhǔn)藥品的有效性風(fēng)險，減少臨床醫(yī)生使用顧慮，《工作程序》從上市申請前溝通、上市后監(jiān)管到常規(guī)批準(zhǔn)轉(zhuǎn)換或藥品注冊證書注銷，全流程加強(qiáng)確證性研究監(jiān)管。

附條件批準(zhǔn)上市前，藥品確證性研究理論上應(yīng)已啟動。根據(jù)《工作程序》，確證性研究的方案和完成時限應(yīng)由藥審中心在審評中與申請人溝通交流后確定。若直至審評結(jié)束，CDE仍未收到藥企啟動確證性研究證明材料，將作出不通過的審評結(jié)論。

同時，上市后的確證性研究不再“無限期延長”。《工作程序》明確，自附條件批準(zhǔn)上市之日起，確證性研究原則上不超過4年。每年度，藥品上市許可持有人還需向CDE報告確證性研究進(jìn)展，隨安全性更新報告一并提交。

確證性研究時長與藥品流通銷售深度掛鉤——附條件批準(zhǔn)時，每個附條件批準(zhǔn)的適應(yīng)證單獨(dú)設(shè)置藥品注冊證書有效期，原則上，在確證性研究完成時限的基礎(chǔ)上增加一年。在“已完成全部確證性研究，且提交的全部數(shù)據(jù)可以證明獲益大于風(fēng)險”的情況下，藥品上市許可持有人可調(diào)整藥品注冊證書有效期，申報轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)的注冊申請。

相反，如果綜合原有研究和藥品上市許可持有人新提交的研究資料不能證明其獲益大于風(fēng)險的，藥企則會面臨藥品注冊證書注銷或適應(yīng)證核減。此外，如果藥品上市許可持有人終止/完成確證性研究，自行評估其研究結(jié)果無法確證藥品安全有效性，也應(yīng)當(dāng)立即主動停止相關(guān)適應(yīng)證的藥品銷售。

有從事藥品臨床研發(fā)的受訪人士認(rèn)為，這些新規(guī)相當(dāng)于對藥品上市許可持有人“從快完成確證性研究”提出制度性激勵和制度性約束，尤其是“藥品注冊證書有效期不予延長”的規(guī)定，有望顯著增加持有人及早完成上市后研究的主動性。

不過，以罕見病用藥為代表的新藥研發(fā)，客觀上存在受試者招募困難等堵點。針對新藥附條件批準(zhǔn)上市后，臨床試驗進(jìn)展不順，無法如期完善既定規(guī)劃或者需要更換研究方案等情況，《工作程序》也給出申請延期通道。但申請延期的補(bǔ)充申請原則上不超過一次，且藥品注冊證書有效期保持不變。

附條件申請、仿制研發(fā)通道收緊

隨著國內(nèi)多賽道新藥研發(fā)“內(nèi)卷”加劇，一款新藥附條件批準(zhǔn)上市后，同類藥品能否開展相似的以附條件上市為目標(biāo)的臨床試驗申請？相關(guān)仿制藥或生物類似藥何時可以開展臨床和申報上市？這些問題的答案，牽動產(chǎn)業(yè)界的神經(jīng)。

為了讓有限的優(yōu)先審評審批資源“用在刀刃上”，避免熱門管線研發(fā)扎堆和同質(zhì)化，根據(jù)《工作程序》，已有藥品獲得常規(guī)批準(zhǔn)后，其他在研或在審的同類藥品不再符合附條件批準(zhǔn)的要求。

《工作程序》同時提到，附條件批準(zhǔn)上市的藥品，在其轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)之前，原則上，該品種不發(fā)布為參比制劑。

具體來說，對于附條件批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品，在其轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)并發(fā)布為參比制劑之前，申請人可以開展相關(guān)仿制研究工作，但不受理該品種仿制藥上市注冊申請；對于生物制品，在我國附條件批準(zhǔn)上市的生物制品在其轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)之后，方可受理該品種生物類似藥上市申請。

參比制劑是仿制藥研發(fā)和評價的“標(biāo)準(zhǔn)參照物”。不發(fā)布參比制劑，不受理相關(guān)仿制藥或生物類似藥的上市申請，在業(yè)界看來，一方面意味著附條件批準(zhǔn)上市的新藥有望在一定時間內(nèi)獲得市場獨(dú)占期，另一方面也是因為此類新藥的療效與安全仍待確證，需要從源頭上避免仿制藥企依據(jù)不確定的證據(jù)，浪費(fèi)研發(fā)資源。