這5類常用藥物，可能增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)！你或許正在用

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除了年齡、遺傳等不可控因素外，藥物已成為影響癡呆風(fēng)險(xiǎn)的重要因素

撰文丨師春煥

隨著全球人口老齡化加劇，癡呆癥的患病率不斷上升。阿爾茨海默?。ˋD）作為最常見的癡呆類型，正成為影響老年人生活質(zhì)量的重大健康挑戰(zhàn)。除了年齡、遺傳等不可控因素外，藥物已成為影響癡呆風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[1]。我們一起來(lái)看看吧。

01

抗膽堿能藥物或具有抗膽堿作用的藥物

?代表藥物：

• 抗抑郁藥：阿米替林、帕羅西汀、多塞平等；

• 抗精神病藥：氯氮平、洛沙平等；

• 抗膽堿能解痙藥：阿托品、東莨菪堿等；

• 抗組胺藥：苯海拉明、氯苯那敏等；

• 膀胱解痙藥：奧昔布寧、托特羅定等；

• 抗帕金森病藥：苯海索等。

?作用機(jī)制：乙酰膽堿是參與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能調(diào)節(jié)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)?？鼓憠A能藥物可穿過(guò)血腦屏障，阻斷毒蕈堿型乙酰膽堿受體（mAChR M1-M5），減少乙酰膽堿介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)，直接損害認(rèn)知功能。

此外，這類藥物還可能通過(guò)抑制乙酰膽堿依賴性抗炎系統(tǒng)，加速神經(jīng)退行性病變進(jìn)程[2]。

?關(guān)鍵研究證據(jù)

• 英國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究（n=284,343）顯示，多種抗膽堿能藥物與癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)：抗抑郁藥（OR=1.29）、膀胱解痙藥（OR=1.65）、抗精神病藥（OR=1.70）、抗癲癇藥（OR=1.39）、抗帕金森藥（OR=1.52）[3]。

• 一項(xiàng)納入14項(xiàng)研究、涉及156萬(wàn)參與者的薈萃分析顯示，抗膽堿能藥物使用與全因癡呆和AD風(fēng)險(xiǎn)增加約20%相關(guān)[4]。

• 研究還發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)與藥物劑量呈正相關(guān)：使用1、2、3、4種抗膽堿能藥物，癡呆風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.6、2.1、2.6和2.6倍[5]。

02

苯二氮?類藥物

?代表藥物：阿普唑侖、地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮等。

?作用機(jī)制：這類藥物可穿過(guò)血腦屏障，與GABA-A受體結(jié)合，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)，降低大腦興奮性。長(zhǎng)期使用可能通過(guò)影響海馬體α5-GABA-A受體功能，干擾學(xué)習(xí)記憶過(guò)程；同時(shí)，可能導(dǎo)致突觸可塑性改變、神經(jīng)遞質(zhì)失衡，并增加跌倒、譫妄等風(fēng)險(xiǎn)，間接加劇認(rèn)知損傷[6]。

然而，還有研究顯示，苯二氮?類藥物可能通過(guò)改善睡眠質(zhì)量，促進(jìn)腦內(nèi)毒性物質(zhì)（如Aβ）清除，發(fā)揮潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[7]。

?關(guān)鍵研究證據(jù)

研究結(jié)論不完全一致，但長(zhǎng)期、大劑量使用更傾向于風(fēng)險(xiǎn)增加：

• 一項(xiàng)針對(duì)德國(guó)105,725名60歲以上人群的人群研究顯示，苯二氮?類藥物使用者癡呆風(fēng)險(xiǎn)較非使用者升高21%[8]。

• 一項(xiàng)對(duì)45,391名參與者的薈萃分析表明，苯二氮?類藥物劑量增加與癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，劑量每增加一個(gè)等級(jí)，癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高22%[9]。

• 但亦有綜述（含5項(xiàng)薈萃分析、30項(xiàng)觀察性研究）認(rèn)為，苯二氮?類與癡呆的因果關(guān)聯(lián)證據(jù)強(qiáng)度較弱，不能排除失眠、焦慮等基礎(chǔ)疾病的混雜影響[10]。

03

鎮(zhèn)痛藥

1

非甾體抗炎藥

?代表藥物：阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、對(duì)乙酰氨基酚。

?作用機(jī)制：通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（COX-1和COX-2）減少前列腺素合成，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。長(zhǎng)期使用可能通過(guò)抑制COX-2影響神經(jīng)遞質(zhì)前列腺素E?（PGE?）的合成（PGE?參與突觸可塑性和記憶調(diào)節(jié)），或通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、影響腦血流等途徑增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)[11]。

部分研究也表明，NSAIDs可能具有保護(hù)作用，保護(hù)作用的機(jī)制可能涉及抗炎、抑制β-淀粉樣蛋白形成、激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）等[12]。

關(guān)鍵研究證據(jù)

• 英國(guó)一項(xiàng)194,758名參與者的前瞻性研究顯示，與不使用NSAIDs的人群相比，使用阿司匹林及2-3種NSAIDs的人群全因癡呆風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[13]。

• 然而，另一項(xiàng)納入16項(xiàng)隊(duì)列研究（236,022名參與者）的薈萃分析顯示，NSAIDs使用與AD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，且在歐洲人群中相關(guān)性更為顯著[14]。

2

阿片類鎮(zhèn)痛藥

?代表藥物：?jiǎn)岱取⒘u考酮、曲馬多、芬太尼。

?作用機(jī)制：通過(guò)激活中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的μ-和κ-阿片受體，抑制神經(jīng)元活動(dòng)以減少疼痛信號(hào)傳遞。阿片類藥物導(dǎo)致認(rèn)知損害的可能機(jī)制包括：影響海馬神經(jīng)元功能、改變神經(jīng)遞質(zhì)水平、抑制神經(jīng)發(fā)生等[15]。

關(guān)鍵研究證據(jù)

• 一項(xiàng)基于韓國(guó)人群的研究顯示，使用阿片類藥物的慢性非癌性疼痛患者，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加15%[16]。

• 以色列一項(xiàng)全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn)：與未使用者相比，75～80歲老年人群使用阿片類藥物后，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)升高1.39倍[17]。

圖1 鎮(zhèn)痛藥使用與AD/癡呆風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[13]

04

質(zhì)子泵抑制劑

代表藥物奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑。

作用機(jī)制

維生素B12缺乏：質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，影響維生素B12的吸收。維生素B12缺乏是認(rèn)知損害的可逆性原因之一。

β-淀粉樣蛋白積聚：質(zhì)子泵抑制劑可穿過(guò)血腦屏障，抑制溶酶體酸化，從而減少β-淀粉樣蛋白的降解，促進(jìn)其積聚。

膽堿能系統(tǒng)干擾：質(zhì)子泵抑制劑可抑制膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，影響乙酰膽堿合成。

?關(guān)鍵研究證據(jù)

質(zhì)子泵抑制劑與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)具有爭(zhēng)議。但臨床應(yīng)避免長(zhǎng)期、無(wú)指征濫用PPI。

• 支持風(fēng)險(xiǎn)增加的研究：退伍軍人人群研究顯示風(fēng)險(xiǎn)增加55%[18]；中國(guó)臺(tái)灣全國(guó)性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加42%[19]；德國(guó)前瞻性隊(duì)列研究（n=73,679）顯示，質(zhì)子泵抑制劑使用者癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加44%[20]。

• 不支持風(fēng)險(xiǎn)增加的研究：芬蘭MEDALZ研究（n=282,858）未發(fā)現(xiàn)臨床意義的關(guān)聯(lián)[21]；一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=17,598）也未發(fā)現(xiàn)泮托拉唑使用與認(rèn)知功能下降相關(guān)[22]。

05

他汀類藥物

他汀類降脂藥與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)曾引發(fā)關(guān)注，但目前主流研究支持其潛在保護(hù)作用。

2012年，美國(guó)FDA發(fā)布安全警告，關(guān)注他汀類藥物可能引起的認(rèn)知功能損害，包括記憶喪失、思維混亂等[23]。但后續(xù)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用不會(huì)增加癡呆或AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，反而有助于降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

代表藥物阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。

?相關(guān)證據(jù)

• 一項(xiàng)納入30項(xiàng)觀察性研究（9,162,509名參與者）的薈萃分析顯示，他汀類藥物使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，AD風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異[24]。

• 中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究（33,398名60歲以上人群）顯示，他汀類藥物使用顯著降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，脂溶性和水溶性他汀類藥物的保護(hù)作用無(wú)顯著差異[25]。

參考文獻(xiàn)：

[1] Alzheimer’s Association. 2024 Alzheimer’s Disease Facts and Figures Report: Executive Summary[R]. Chicago: Alzheimer’s Association, 2024.

[2] Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al. Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model[J]. Neurobiol Dis, 2012, 45(2): 329-336.

[3] Coupland, C.A.; Hill, T.; Dening, T.; Morriss, R.; Moore, M.; Hippisley-Cox, J. Anticholinergic drug exposure and the risk of dementia: A nested case-control study. JAMA Intern. Med. 2019, 179, 1084–1093.

[4] Zheng, Y.B.; Shi, L.; Zhu, X.M.; Bao, Y.P.; Bai, L.J.; Li, J.Q.; Liu, J.J.; Han, Y.; Shi, J.; Lu, L. Anticholinergic drugs and the risk of dementia: A systematic review and meta-analysis. Neurosci. Biobehav. Rev. 2021, 127, 296–306.

[5]Poonawalla, I.B.; Xu, Y.; Gaddy, R.; James, A.; Ruble, M.; Burns, S.; Dixon, S.W.; Suehs, B.T. Anticholinergic exposure and its association with dementia/Alzheimer’s disease and mortality in older adults. BMC Geriatr. 2023, 23, 401.

[6]Ettcheto, M.; Olloquequi, J.; Sánchez-López, E.; Busquets, O.; Cano, A.; Manzine, P.R.; Beas-Zarate, C.; Castro-Torres, R.D.; García, M.L.; Bulló, M.; et al. Benzodiazepines and Related Drugs as a Risk Factor in Alzheimer’s Disease Dementia. Front. Aging Neurosci. 2019, 11, 344

[7]Phan, T.X.; Malkani, R.G. Sleep and circadian rhythm disruption and stress intersect in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Stress 2019, 10, 100133.

[8]Gomm, W.; von Holt, K.; Thomé, F.; Broich, K.; Maier, W.; Weckbecker, K.; Fink, A.; Doblhammer, G.; Haenisch, B. Regular benzodiazepine and Z-substance use and risk of dementia: An analysis of German claims data. J. Alzheimer’s Dis. 2016, 54, 801–808.

[9] Zhong, G.; Wang, Y.; Zhang, Y.; Zhao, Y. Association between benzodiazepine use and dementia: A meta-analysis. PLoS ONE

2015, 10, e0127836.

[10] Wu, C.C.; Liao, M.H.; Su, C.H.; Poly, T.N.; Lin, M.C. Benzodiazepine Use and the Risk of Dementia in the Elderly Population: An

Umbrella Review of Meta-Analyses. J. Pers. Med. 2023, 13, 1485.

[11] Tan, X.-x.; Qiu, L.-L.; Sun, J. Research progress on the role of inflammatory mechanisms in the development of postoperative

cognitive dysfunction. BioMed Res. Int. 2021, 2021, 3883204.

[12]Gasparini, L.; Ongini, E.; Wenk, G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in Alzheimer’s disease: Old and new mechanisms of action. J. Neurochem. 2004, 91, 521–536.

[13]Yuan, S.; Ling, Y.; Huang, X.; Tan, S.; Li, W.; Xu, A.; Lyu, J. Associations between the use of common nonsteroidal anti-inflammatory drugs, genetic susceptibility and dementia in participants with chronic pain: A prospective study based on 194,758 participants from the UK Biobank. J. Psychiatr. Res. 2024, 169, 152–159.

[14]Zhang, C.; Wang, Y.; Wang, D.; Zhang, J.; Zhang, F. NSAID Exposure and Risk of Alzheimer’s Disease: An Updated Meta-Analysis From Cohort Studies. Front. Aging Neurosci. 2018, 10, 83.

[15]Borjkhani, M.; Bahrami, F.; Janahmadi, M. Assessing the Effects of Opioids on Pathological Memory by a Computational Model. Basic. Clin. Neurosci. 2018, 9, 275–288.

[16]Oh, T.K.; Song, I.-A. Impact of prescribed opioid use on development of dementia among patients with chronic non-cancer pain. Sci. Rep. 2024, 14, 3313.

[17]Levine, S.Z.; Rotstein, A.; Goldberg, Y.; Reichenberg, A.; Kodesh, A. Opioid exposure and the risk of dementia: A national cohort study. Am. J. Geriatr. Psychiatry 2023, 31, 315–323

[18] Welu J, Metzger J, Bebensee S, et al. Proton pump inhibitor use and risk of dementia in the veteran population[J]. Fed Pract, 2019, 36(Suppl 1): S27.

[19] Chen L Y, Lin H J, Wu W T, et al. Clinical Use of Acid Suppressants and Risk of Dementia in the Elderly: A Pharmaco-Epidemiological Cohort Study[J]. Int J Environ Res Public Health, 2020, 17(22): 8271.

[20] Haenisch B, von Holt K, Wiese B, et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2015, 265(5): 419-428.

[21] Ahn N, Nolde M, Krause E, et al. Do proton pump inhibitors increase the risk of dementia? A systematic review, meta-analysis and bias analysis[J]. Br J Clin Pharmacol, 2023, 89(3): 602-616.

[22] Sizar, O.; Khare, S.; Patel, P.; Talati, R. Statin medications. In StatPearls [Internet]; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA,

[23]FDA. FDA Drug Safety Communication: Important Safety Label Changes to Cholesterol-Lowering Statin Drugs; US Food and Drug

Administration: Rockville, MD, USA, 2012.

[24] Poly T N, Islam M M, Walther B A, et al. Association between Use of Statin and Risk of Dementia: A Meta-Analysis of Observational Studies[J]. Neuroepidemiology, 2020, 54(3): 214-226.

[25] Chou C Y, Chou Y C, Chou Y J, et al. Statin use and incident dementia: A nationwide cohort study of Taiwan[J]. Int J Cardiol, 2014, 173(2): 305-310.

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責(zé)任編輯：老豆芽

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