Cancer?Res &?Cell?Rep丨巨噬細(xì)胞如何主導(dǎo)腫瘤免疫抑制？藍(lán)勛課題組兩項(xiàng)研究揭示“早期塑造+接觸激...

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制被認(rèn)為是限制免疫治療效果的關(guān)鍵因素之一。其中 ， 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（ tumor-associated macrophages, TAMs ）作為最豐富的免疫細(xì)胞群體，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)將 TAM 簡(jiǎn)單劃分為促炎的 M1 型和免疫抑制的 M2 型，但越來(lái)越多研究表明，這種二分模型難以解釋其復(fù)雜功能 。

近日，藍(lán)勛課題組 發(fā)表在Cancer Research的題為：Protumor Macrophage Polarization Mediated by BMP2/4-ACVR1 Signaling Orchestrates an Immunosuppressive Microenvironment during Tumor Initiation和Cell Reports的題為：Pan-cancer macrophage atlas uncovers that MHC-IIhigh TAMs induce Treg activation through physical interactions的兩項(xiàng)研究，從不同角度揭示了TAM在腫瘤免疫抑制中的關(guān)鍵作用。研究表明，巨噬細(xì)胞不僅在腫瘤早期即被重編程建立免疫抑制環(huán)境，還可通過(guò)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（ Treg ）的直接接觸持續(xù)強(qiáng)化免疫抑制反應(yīng)，從而在時(shí)間和空間兩個(gè)維度共同調(diào)控腫瘤免疫逃逸。

巨噬細(xì)胞在腫瘤起始階段即被重編 程

在 發(fā)表于Cancer Research的 研究中，作者關(guān)注腫瘤發(fā)生早期免疫微環(huán)境的建立機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白 BMP2/4 可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞上的受體 ACVR1 ，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞由免疫促進(jìn)表型 （0-2w Mac _b ）向免疫抑制表型 （4-8w Mac_c ）轉(zhuǎn)化 。

在小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)中，作者證實(shí) ： BMP2/4 刺激可顯著上調(diào)巨噬細(xì)胞中 Arg1 、 IL-10 等免疫抑制分子表達(dá)，同時(shí)抑制炎癥相關(guān)信號(hào)通路。這些變化最終導(dǎo)致 CD8 ? T 細(xì)胞活性下降，從而形成有利于腫瘤細(xì)胞存活的免疫環(huán)境。值得注意的是，該過(guò)程發(fā)生在 腫瘤起始階段（ tumor initiation ） ，提示免疫抑制并非腫瘤發(fā)展后的結(jié)果，而是在早期即被 主動(dòng) 建立 。 進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)表明，阻斷 BMP–ACVR1 信號(hào)通路可以顯著減少免疫抑制型巨噬細(xì)胞的形成，并抑制腫瘤發(fā)生，支持該通路在腫瘤起始中的關(guān)鍵作用 。

泛癌單細(xì)胞分析揭示關(guān)鍵 TAM 亞 群

發(fā)表于Cell Reports的 研究通過(guò)整合多種癌癥的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一個(gè) “ 泛癌巨噬細(xì)胞圖譜 ” ， 研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中富集的TAM普遍表現(xiàn)出 增強(qiáng) 的吞噬作用和MHC-II介導(dǎo)的抗原呈遞特征，這類 MHC-II 高表達(dá)的 TAM （ MHC- II high TAMs ） 在多種癌癥類型中普遍存在 ， 區(qū)別于 經(jīng)典 的 M1 或 M2 類型 巨噬細(xì)胞 。

MHC-II high TAM 通過(guò)物理接觸激活 Treg

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， MHC- II high TAM 并非 僅 通過(guò)分泌細(xì)胞因子調(diào)控免疫反應(yīng)，而是通過(guò)與 Treg 的直接接觸（ physical interaction ）發(fā)揮作用 。

在體外共培養(yǎng)和空間轉(zhuǎn)錄組分析中，作者發(fā)現(xiàn) ： MHC- II high TAM 可與 Treg 形成穩(wěn)定接觸 ， 這種接觸可顯著增強(qiáng) Treg 的活化狀態(tài)和免疫抑制功能 ， 活化后的 Treg 進(jìn)一步抑制效應(yīng)性 T 細(xì)胞（如 CD8 ? T 細(xì)胞） 。 進(jìn)一步通過(guò)肺癌小鼠模型研究證明，敲除 MHC ? II high TAMs 能夠 抑制 Tregs 增殖 并延緩腫瘤生長(zhǎng)。

機(jī)制整合：巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)免疫抑制的雙階段模 型

綜合兩項(xiàng)研究， 作者們 構(gòu)建 了 一個(gè)更加完整的 TAM 調(diào)控模型 ： 第一階段（腫瘤起始） BMP2/4–ACVR1 信號(hào)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化，建立初始免疫抑制環(huán) 境 。 第二階段（腫瘤發(fā)展） MHC-II high TAM 通過(guò)直接接觸激活 Treg ，持續(xù)強(qiáng)化免疫抑制網(wǎng) 絡(luò) 。 這一模型表明，巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫調(diào)控中不僅參與其中，而且在不同階段發(fā)揮核心調(diào)控作用 。

研究意義與啟 示

上述研究對(duì)腫瘤免疫治療策略具有重要啟示：第一，除激活T細(xì)胞功能外， 調(diào)控巨噬細(xì)胞功能或?qū)ζ浔硇瓦M(jìn)行重編程 ，有望成為新的治療方向；第二， 空間層面的免疫調(diào)控具有關(guān)鍵意義 ，細(xì)胞間的物理接觸在免疫調(diào)節(jié)中的作用不可忽視，這為未來(lái)研究提供了新的思路與方向。

綜上所述，這兩項(xiàng)研究揭示了巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫抑制中的 重要 作用 ： 在時(shí)間維度上， TAM 在腫瘤起始階段即建立免疫抑制環(huán)境 。 在空間維度上，特定 TAM 亞群通過(guò)細(xì)胞接觸激活 Treg 強(qiáng)化免疫抑 制 。 這些發(fā)現(xiàn)共同表明，巨噬細(xì)胞是腫瘤免疫逃逸的重要 “ 調(diào)控樞紐 ” ，為理解腫瘤微環(huán)境及開(kāi)發(fā)新型免疫治療策略提供了新的思路 。

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4392

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117230

制版人：十一

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