疫苗前沿 | Nature：揭示mRNA疫苗激活T細胞的“非經典”通路

文獻題目：mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8 T cell priming

發表期刊：Nature

發表時間：2026年4月15日（在線出版）

研究團隊：圣路易斯華盛頓大學醫學院的Kenneth M. Murphy教授和William E. Gillanders教授領銜

主要研究結果：研究發現mRNA-LNP疫苗與傳統疫苗顯著不同，它不依賴于cDC1樹突狀細胞或WDFY4介導的交叉遞呈路徑，而是冗余地利用cDC1和cDC2兩種細胞。更重要的是，mRNA疫苗誘導了一種名為“被動裝扮”（Cross-dressing）的非經典抗原遞呈方式，即樹突狀細胞直接從非造血細胞獲取肽-MHC-I復合物，且這一過程高度依賴I型干擾素。

研究背景

mRNA-LNP疫苗在新冠疫情期間取得了巨大成功，其通過誘導機體產生特異性蛋白抗原從而激活B細胞和T細胞。然而，科學界對其激活CD8 T細胞的具體分子機制仍知之甚少。

在傳統的病毒感染、腫瘤或DNA/蛋白質疫苗模型中，T細胞啟動嚴格依賴于1型常規樹突狀細胞（cDC1）及其特有的抗原交叉遞呈能力。此外，以往研究認為mRNA疫苗的表達主要局限在注射部位及其引流淋巴結，缺乏對遠端免疫器官功能性分布的評估。因此，探究mRNA疫苗是否遵循這一傳統教條，以及它在體內的空間啟動邏輯，對于提升疫苗效力和理解免疫病理至關重要。

核心內容詳解

（一）mRNA疫苗介導的全身性CD8 T細胞啟動

研究人員首先關注mRNA疫苗在體內的免疫啟動空間分布。傳統的生物分布實驗往往顯示抗原表達局限于注射部位，但本研究通過過繼轉移帶有熒光標記的OT-I T細胞（OVA特異性CD8 T細胞）發現，在小鼠腓腸肌注射OVA mRNA-LNP后，不僅是引流淋巴結（dLN），遠端的脾臟、血液及非引流淋巴結均出現了顯著的T細胞增殖。即便將疫苗劑量稀釋100倍（0.1 g），這種全身性的啟動依然存在。

為了排除這些T細胞是在注射部位激活后遷移至全身，研究人員使用了FTY720阻斷淋巴細胞流出。結果顯示，即使阻斷了循環，脾臟中的T細胞依然能就地增殖，證明抗原遞呈是在各次級淋巴器官內獨立發生的。進一步通過切除脾臟和阻斷L-選擇素（anti-CD62L）限制T細胞進入淋巴結后，T細胞啟動被完全抑制，這排除了注射部位肌肉細胞或巨噬細胞直接啟動T細胞的可能性。

實驗小結：mRNA疫苗通過系統性分布，在全身多個次級淋巴組織內原位誘導CD8 T細胞啟動，而非僅局限于注射點。

（二）cDC1與cDC2在T細胞啟動中的冗余作用

長期以來，cDC1被認為是啟動CD8 T細胞的“金標準”。研究團隊對比了cDNA疫苗、蛋白質疫苗（AddaVax佐劑）與mRNA疫苗的差異。實驗顯示，cDNA和蛋白質疫苗在cDC1缺失小鼠（Δ32）中完全喪失了啟動能力，證明其對cDC1的絕對依賴。然而令人驚訝的是，mRNA-LNP疫苗在cDC1缺失小鼠中依然能誘導出與野生型（WT）相當的CD8 T細胞反應。

同時，在cDC2缺失小鼠（Δ1+2+3）中，mRNA疫苗引起的四聚體陽性T細胞數量僅下降約40%。體外實驗證實，從遠端淋巴結分離出的cDC2具有極強的誘導OT-I細胞增殖的能力。通過CD11c-DTR小鼠特異性清除所有cDC后，mRNA疫苗的免疫效果徹底消失，證明了樹突狀細胞整體的必要性。

實驗小結：mRNA疫苗具有獨特的穩健性，它不單依賴cDC1，而是可以冗余地利用cDC1和cDC2亞群來完成CD8 T細胞的啟動。

（三）“被動裝扮”（Cross-dressing）通路的發現與驗證

針對抗原如何被裝載到MHC-I分子上的問題，研究首先排除了經典的交叉遞呈通路，因為WDFY4缺失并未削弱mRNA疫苗的效果。研究人員隨后采用了一種巧妙的遺傳學手段：在樹突狀細胞中特異性敲除基因（Itgax-Cre+ ），使DC自身無法表達MHC-I。結果令人震撼：這些缺失自身MHC-I的DC依然能啟動強烈的T細胞反應。

為了徹底驗證這一點，研究人員構建了骨髓顯性嵌合體。當受體小鼠（基質細胞）擁有MHC-I，而所有造血來源的APC（供體細胞）均為MHC-I三敲除（TKO）時，小鼠依然產生了約5%的抗原特異性T細胞。這表明DC可以從環境中的非造血細胞表面“竊取”已經組裝好的肽-MHC-I復合物，即“被動裝扮”。在進一步的異基因小鼠（B6供體，Balb/c受體）實驗中，研究者通過流式細胞術直接觀察到了H2-分子向異源DC表面的物理轉移。

實驗小結：mRNA疫苗不僅利用常規的直接遞呈，還顯著激活了“被動裝扮”這一非常規路徑，允許DC獲取非造血細胞產生的抗原復合物。

（四）I型干擾素與功能效應評估

這種獨特的“被動裝扮”機制背后的驅動力是什么？

由于mRNA-LNP是強效的I型干擾素（IFN-I）誘導劑，研究人員使用了IFNAR1阻斷抗體。結果顯示，阻斷IFN-I信號顯著降低了四聚體陽性T細胞的數量，并減少了MHC-I分子向DC的轉移。

在功能層面上，由cDC2啟動的CD8 T細胞表現出極佳的效應。在1956-mOVA纖維肉瘤挑戰模型中，即便缺失cDC1，接受mRNA疫苗免疫的小鼠也能完全抑制腫瘤生長。單細胞測序（scRNA-seq）分析顯示，雖然cDC1和cDC2啟動的T細胞在克隆擴增和轉錄譜上存在微小差異（如cDC2啟動的細胞具有更高比例的循環和干細胞樣特征），但兩者均能形成功能健全的記憶細胞及產生細胞毒性。

實驗小結：I型干擾素是驅動mRNA疫苗非經典通路的開關；通過此路徑啟動的CD8 T細胞在抗腫瘤和長期免疫保護中均具有顯著的功能性。

小結

本研究打破了CD8 T細胞啟動嚴格依賴cDC1和交叉遞呈的傳統認知，揭示了mRNA-LNP疫苗通過誘導全身性免疫應答、冗余利用cDC1與cDC2亞群，并激活IFN-I依賴的“被動裝扮”通路來發揮作用。這種機制不僅解釋了mRNA疫苗的高效性，還暗示其可能通過獲取異源細胞抗原復合物來擴大免疫識別范圍，為未來設計更精準的癌癥疫苗和傳染病疫苗提供了全新的理論支撐。

參考文獻

[1] Jo S, Li L, Thakur C, Telfer KA, Sultan H, Ohara RA, He M, Nam G, Chen J, Ou F, Draghi M, Valiante NM, Schreiber RD, Randolph GJ, Saligrama N, Murphy TL, Gillanders WE, Murphy KM. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature. 2026 Apr 15:10.1038/s41586-026-10353-6.

注：本文僅作為醫療健康領域前沿進展分享， 非 治 療 方 案 推 薦。

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice