Cell丨Sam Peng團隊使用單分子成像揭示ErbB受體致癌調控新機制

2026年4月28日，麻省理工學院（MIT）及Broad研究所Sam Peng課題組在國際學術期刊Cell在線發表題為ErbB family receptor dimerization dynamics and dysregulation via long-term single-molecule imaging的研究論文。該研究創新性地利用上轉換納米顆粒（UCNPs），開發出多色、超長時程單分子追蹤技術（SPT），首次在活細胞中實現對受體相互作用的無閃爍、無光漂白連續觀測，系統重構了EGFR、HER2和HER3的動態二聚化網絡及其致癌突變調控機制。

ErbB家族受體（包括EGFR、HER2、HER3和HER4）在調控細胞增殖、分化及存活等生命過程中發揮關鍵作用。其信號通路異常（如基因擴增和致癌突變）與非小細胞肺癌、乳腺癌及膠質瘤等多種惡性腫瘤密切相關。長期以來，受體二聚化被認為是ErbB受體激活及下游RAS/MAPK和PI3K/AKT等信號通路啟動的核心步驟。然而，受限于傳統熒光探針存在光漂白和閃爍等問題，相關研究多停留于短時程追蹤，對活細胞中受體相互作用的實時動態及突變影響缺乏系統認知。

針對上述瓶頸，研究團隊設計并優化了發光光譜正交的稀土摻雜上轉換納米顆粒（Sam Peng et al.， Nature Chemical Biology，2024; Joao F Shida et al., Nano letter, 2024）。該類納米探針在近紅外光激發下可實現高效上轉換發光，具有極高的光穩定性，在數小時成像過程中無閃爍、無光漂白，有效消除了細胞自發熒光等背景干擾。結合HaloTag、SNAP-tag和CLIP-tag等自標記蛋白體系，研究人員實現了對EGFR、HER2和HER3的多色特異性標記與同步追蹤，將時間分辨率保持在100 ms的同時，將單分子追蹤時長提升至15分鐘以上，從而首次完整記錄受體從結合到解離的全過程。

研究表明，野生型EGFR在無配體條件下僅形成短暫二聚體，而在表皮生長因子（EGF）刺激下，其二聚體穩定性顯著提升，τ99%（99%的二聚體解離所需的時間）由16.3秒增加至62.8秒。

進一步分析五類典型致癌突變發現：

• 胞外結構域突變（R108K、A289V）可適度增強自發二聚化，提示其通過破壞自抑制構象促進受體活化；

• 激酶結構域突變（Ex19del、Ex20ins、L858R）則表現出更強的非配體依賴性二聚化能力。其中Ex19del突變體二聚體穩定性最高（τ99%達65.1秒），甚至超過EGF刺激下的野生型EGFR二聚體，表明激酶結構域之間的強相互作用是驅動異常信號激活的重要機制。

傳統觀點認為，HER2和HER3主要通過與其他受體形成異源二聚體發揮功能。本研究首次在活細胞中直接觀察到，野生型HER2和HER3均可形成穩定的同源二聚體。無配體條件下，HER2二聚體τ99%為34.9秒，而HER3高達67.7秒，表現出更強的本底穩定性。

研究還發現，不同突變對其調控機制存在顯著差異：

• HER2突變（如S310F）進一步增強二聚體穩定性，而insYVMA突變則通過提高二聚體比例增強活性；

• HER3突變（如E928G、V104L）及其配體NRG1β均會削弱其同源二聚體穩定性。

基于此，研究團隊提出“自抑制儲備庫”模型：HER3在靜息狀態下通過同源二聚體形式被“隔離”，而突變或配體作用可打破該結構，釋放單體參與致癌異源二聚化，從而增強信號傳遞。

借助三色單分子追蹤技術，研究人員在同一細胞內實現了EGFR、HER2和HER3的同步觀測，首次直接捕捉到受體之間動態“伴侶交換”過程。

結果顯示，在無配體條件下，三類受體之間已存在穩定的異源二聚體；在EGF或NRG1β刺激下，這些異源二聚體進一步被選擇性穩定，同時HER3同源二聚體被削弱，表明配體在調控受體相互作用網絡平衡中發揮關鍵作用。這些“預先形成”的相互作用結構可能為細胞快速響應外界信號提供基礎。

本研究的模式圖

該研究將超穩定納米探針與先進數據分析方法相結合，實現了單分子成像技術的重要突破，從動態角度系統解析了ErbB家族受體的相互作用機制。研究成果不僅深化了對EGFR致癌突變功能的理解，也重新定義了HER2和HER3的作用模式，并提出HER3自抑制調控的新機制。相關成果為解析靶向藥物作用機制及耐藥性問題提供了新的理論依據，也為開發基于受體動態構象調控的下一代精準抗癌治療策略提供了重要方向。

博士研究生馬開波、博士后馬曉潔及博士研究生Jo?o F. Shida為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00399-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Peng CS, Zhang Y, Liu Q, Marti GE, Huang YA, Südhof TC, Cui B, Chu S. Nanometer-resolution tracking of single cargo reveals dynein motor mechanisms.Nat Chem Biol.2025 May;21(5):648-656. doi: 10.1038/s41589-024-01694-2. Epub 2024 Aug 1. PMID: 39090313; PMCID: PMC11785820.

2. F Shida J, Ma K, Toll HW, Salinas O, Ma X, Peng CS. Multicolor Long-Term Single-Particle Tracking Using 10 nm Upconverting Nanoparticles.Nano Lett.2024 Apr 10;24(14):4194-4201. doi: 10.1021/acs.nanolett.4c00207. Epub 2024 Mar 18. PMID: 38497588; PMCID: PMC11555556.

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