Cell Rep?Med?|?長壽人群基因表達(dá)圖譜呈現(xiàn)年輕態(tài)，線粒體核糖體基因表達(dá)維持是核心特征

長壽人群，包括百歲老人以及九旬老人，雖已極度高齡，卻能延遲或規(guī)避多種重大慢性病，是理想 的 研究 人類如何實(shí)現(xiàn) 健康增齡的天然模型。針對這一群體的深入研究，有望為 揭示 “ 主動健康 ” 的促進(jìn)因素提供新認(rèn)識。長壽人群在表觀遺傳、腸道微生物等分子層面的生物學(xué)年齡已被證實(shí)較其實(shí)際年齡更為年輕【1,2】。基因表達(dá)作為調(diào)控機(jī)體功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也被證明潛藏著人類健康增齡的調(diào)控基礎(chǔ)【3,4】。然而，長壽人群是否維持年輕態(tài)轉(zhuǎn)錄特征，以及這一特征是否、又如何促進(jìn)健康衰老與長壽，仍有待闡明。

近日，中國科學(xué)院昆明動物研究所 孔慶鵬 團(tuán)隊(duì)聯(lián)合寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部 / 附屬李惠利醫(yī)院 肖富輝 團(tuán)隊(duì)、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 李吉 團(tuán)隊(duì)、海南醫(yī)科大學(xué) 張?jiān)葡?團(tuán)隊(duì) 以及武漢大學(xué)中南醫(yī)院的王樺主任 ，在 Cell Reports Medicine 雜志上發(fā)表了題為 Preserved mitochondrial ribosomal protein gene expression marks a youthful transcriptional state in Chinese nonagenarians and centenarians 的文章。 該研究 證實(shí)，長壽人群在基因表達(dá)水平呈現(xiàn)年輕態(tài)，并發(fā)現(xiàn)部分線粒體核糖體基因表達(dá)維持是該年輕態(tài)的核心特征；這些基因的高表達(dá)與多種衰老分子標(biāo)志物水平呈顯著負(fù)相關(guān)，提示 線粒體 核糖體功能維持與健康增齡之間的密切關(guān)聯(lián)，為理解人類健康衰老與長壽的分子機(jī)制提供了新線索。

該團(tuán)隊(duì)整合了海南、湖南、湖北三省的長壽人群隊(duì)列，共獲得 1751 例樣本的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，其中包括 811 例長壽老人（ 90-113 歲）和 940 例對照樣本（ 10-89 歲）。為評估長壽人群的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，團(tuán)隊(duì)首先基于對照人群隊(duì)列，利用支持向量機(jī)、彈性網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林和梯度提升機(jī)四種主流機(jī)器學(xué)習(xí)算法，構(gòu)建了轉(zhuǎn)錄組年齡預(yù)測模型（轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘）。將該模型應(yīng)用于長壽老人后，結(jié)果一致表明，長壽老人的轉(zhuǎn)錄組年齡顯著年輕于其實(shí)際年齡，提示其擁有年輕態(tài)的基因表達(dá)圖譜。

為識別長壽人群健康增齡的關(guān)鍵生物學(xué)基礎(chǔ)，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步繪制了年齡相關(guān)基因在對照人群與長壽人群中的表達(dá)軌跡，聚類分析顯示這些基因可歸納為 4 類：其中兩類在對照和長壽人群中均遵循典型的年齡相關(guān)表達(dá)模式，分別呈現(xiàn)持續(xù)上調(diào)或持續(xù)下調(diào)，可能反映了衰老相關(guān)的變化；另外兩類則表現(xiàn)出顯著偏離 —— 一類在對照人群中隨年齡增長表達(dá)下調(diào)，而長壽老人向上偏離這一軌跡；另一類在對照人群中隨年齡增長表達(dá)上調(diào)，而長壽老人則向下偏離，這些偏離可能體現(xiàn)了長壽相關(guān)的保護(hù)性機(jī)制。

有趣的是，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) 8 個(gè)線粒體核糖體基因（ mitochondrial ribosomal protein genes ， mRPGs ）在長壽老人中顯著偏離了典型的年齡相關(guān)表達(dá)軌跡。具體而言，這些基因在對照人群中隨年齡增長表達(dá)下調(diào)，而在長壽老人中則維持相對較高水平（向上偏離年齡軌跡）。進(jìn)一步分析表明，這 8 個(gè) mRPGs 的整體高表達(dá)與多個(gè)衰老相關(guān)基因集（包括 CellAge 、 GenAge 、 SenMayo 、 SASP ）的整體表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；同時(shí)，這些基因高表達(dá)的個(gè)體中，呼吸鏈等線粒體相關(guān)基因也呈現(xiàn)高表達(dá)。這些結(jié)果提示，部分 mRPGs 的維持表達(dá)可能表征較好的線粒體功能，從而與衰老延緩相關(guān)聯(lián)。

值得注意的是，該團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)長壽人群的細(xì)胞質(zhì)核糖體基因（ cytoplasmic ribosomal protein genes ， cRPGs ）呈顯著低表達(dá)，提示其通過降低非必要蛋白質(zhì)翻譯來節(jié)約能量【4】；而本研究中部分 mRPGs 的表達(dá)維持，則可能通過選擇性翻譯線粒體功能維持相關(guān)蛋白，增加能量供應(yīng)，促進(jìn)能量平衡，進(jìn)而協(xié)同推動健康衰老與長壽。

綜上所述，這項(xiàng)研究明確了長壽人群在基因表達(dá)水平上呈現(xiàn)年輕態(tài)，其中核心特征之一是部分線粒體核糖體基因表達(dá)的維持。研究提示，這些基因的較高表達(dá)可能是維持線粒體功能、延緩衰老的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也為 “ 主動健康 ” 干預(yù)策略的開發(fā)提供了新思路。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00184-9

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Komaki S, Nagata M, Arai E, Otomo R, Ono K, Abe Yukiko, et al. Epigenetic profile of Japanese supercentenarians: a cross-sectional study.Lancet Healthy Longev; 2023;4:e83–e90.

2. Pang S, Chen X, Lu Z, Meng L, Huang Y, Yu X, et al. Longevity of centenarians is reflected by the gut microbiome with youth-associated signatures.Nat Aging; 2023;3:436–49.

3. Xiao FH, Chen XQ, Yu Q, Ye Y, Liu YW, Yan D, et al. Transcriptome evidence reveals enhanced autophagy-lysosomal function in centenarians.Genome Res; 2018;28:1601–10.

4. Xiao FH, Yu Q, Deng ZL, Yang K, Ye Y, Ge MX, et al. ETS1 acts as a regulator of human healthy aging via decreasing ribosomal activity.Sci Adv; 2022;8:eabf2017.

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