Nature 發布 HIV 疫苗突破：恒河猴實驗成功誘導廣譜中和抗體

艾滋病（HIV），是困擾全球公共衛生領域數十年的 “世紀難題”。

自 1981 年人類首次發現艾滋病病毒至今，全球累計超 7900 萬人感染，近 4000 萬人因艾滋病相關疾病去世。盡管抗病毒治療能讓感染者長期生存，但能從源頭預防感染的 HIV 疫苗，始終是科學界難以攻克的高峰。

而就在近日，國際頂級期刊《Nature》在線發表的一項研究，帶來了 HIV 疫苗研發史上里程碑式的突破：來自美國斯克里普斯研究所、瑞典卡羅林斯卡學院等頂尖機構的科研團隊，通過全新的疫苗設計策略，在非人靈長類動物實驗中，成功誘導出了能交叉中和多種 HIV 毒株的廣譜中和抗體，且抗體的作用模式，與 HIV 感染者體內自然產生的強效保護抗體高度一致。

一、為什么 HIV 疫苗，比新冠、流感疫苗難 100 倍？

在解讀這次重磅突破前，我們先搞懂一個核心問題：我們能快速做出新冠、流感疫苗，為什么 HIV 疫苗研發走了 40 多年，還遲遲沒有結果？

核心原因是，HIV 是病毒界當之無愧的 “頂級偽裝大師 + 變異狂魔”，它的三大特性，讓人體免疫系統幾乎無從下手：

1.變異速度快到極致：HIV 在感染者體內會持續復制、高頻突變，全球流行的毒株分化出數十個亞型、成千上萬種變異株，單一毒株的疫苗，根本無法應對這種海量變異。

2.自帶 “糖盾” 完美偽裝：HIV 表面唯一能被免疫系統識別的結構，是名為 Env 的三聚體刺突蛋白 —— 這也是病毒入侵人體細胞的 “鑰匙”。但這把鑰匙，被一層人體自身的糖分子嚴嚴實實地包裹起來，形成了 “糖盾”，免疫系統根本看不到里面的病毒蛋白，自然無法發起攻擊。

3.致命弱點藏得極深：HIV 并非無懈可擊，Env 刺突的頂端，就是它最脆弱的 “命門”。但這個位點極度隱蔽，只有不到 1% 的 HIV 感染者，會在感染數年之后，體內才會產生能精準打中這個位點的廣譜中和抗體，也是目前已知唯一能對抗絕大多數 HIV 毒株的 “黃金抗體”。

過去幾十年，HIV 疫苗研發的終極目標，始終只有一個：讓健康人的免疫系統，在不被 HIV 感染的前提下，主動產生這種能打中 Env 頂端的廣譜中和抗體。而這次的研究，終于在最接近人類的非人靈長類動物身上，完美實現了這個核心目標。

二、這次的疫苗，到底用了什么 “黑科技”？

這次研究能實現歷史性突破，核心是科研團隊設計了一套 “精準靶向 + 循序特訓” 的全新疫苗策略，兩大核心創新，直接解決了過去 HIV 疫苗研發的核心痛點。

1.給病毒靶點裝了個 “超級展示架”，讓免疫系統一眼鎖定

過去的 HIV 疫苗，大多用的是可溶性的 Env 三聚體蛋白，就像把靶子零散地扔在操場上，免疫系統很難精準捕捉，更別說激活那些能識別隱蔽靶點的稀有 B 細胞。

而這次，科研團隊做了一個關鍵改造：把穩定化的 Env 三聚體，通過共價鍵牢牢固定在了脂質體納米顆粒的表面，做成了高密度、多價展示的疫苗顆粒。

通俗來說，這就相當于把 HIV 的核心靶點，整整齊齊、高密度地固定在了一個穩定的展示架上，不僅最大程度保留了病毒蛋白的天然結構，還能讓免疫系統的 B 細胞一眼就鎖定靶點，高效激活那些原本極難被喚醒的、靶向 Env 頂端的 B 細胞前體 —— 也就是能產生 “黃金抗體” 的種子細胞。

實驗也直接驗證了這個設計的效果：相比可溶性蛋白，脂質體展示的三聚體，對 B 細胞的激活能力提升了數個量級。

2.異源毒株輪番 “特訓”，讓免疫系統認全所有 HIV “易容臉”

只激活種子細胞還不夠，要讓 B 細胞成熟進化成能產生廣譜中和抗體的 “特種兵”，還需要持續的、精準的免疫刺激。

科研團隊沒有只用單一 HIV 毒株的蛋白做疫苗，而是采用了異源毒株序貫加強免疫的方案：

• 先用 Q23.17 毒株的 Env 三聚體做基礎免疫，喚醒靶向 Env 頂端的 B 細胞種子；

• 再依次用 ZM233、WITO、001428、RW020、CH119 等不同亞型的 HIV Env 三聚體，分 5 次進行加強免疫。

這個過程，就像先教免疫系統認識 HIV 的 “基礎臉型”，再一步步教它識別 HIV 各種 “易容后的變異臉型”，最終讓免疫系統產生的抗體，能識別絕大多數不同亞型的 HIV 毒株，實現真正的廣譜中和。

三、實驗結果炸裂：100% 動物產生廣譜中和抗體，效果遠超預期

科研團隊用 12 只恒河猴做了嚴格的對照實驗，將它們平均分為兩組：

• 實驗組：接種脂質體偶聯的 Env 三聚體疫苗；

• 對照組：接種傳統的可溶性 Env 三聚體疫苗； 兩組采用完全相同的免疫流程、免疫劑量和佐劑，全程跟蹤檢測抗體應答情況。

最終的實驗結果，直接刷新了 HIV 疫苗領域的紀錄：

1.100% 動物產生靶向核心靶點的抗體，應答效率碾壓傳統疫苗

在完成初免 + 2 次加強免疫后，實驗組 6 只恒河猴，100% 在血清中檢測到了靶向 Env 頂端的中和抗體；而對照組的 6 只恒河猴，僅有 4 只檢測到了靶向該位點的抗體，且抗體的應答強度、靶向精準度，都遠低于實驗組。

更關鍵的是，通過電鏡下的多克隆表位作圖（EMPEM）可以清晰看到：實驗組動物的抗體，幾乎全部精準靶向 Env 頂端這個核心命門，而對照組動物的抗體，大多結合的是 Env 蛋白上非保護性的基底位點，根本起不到廣譜中和的作用。

圖1 疫苗免疫方案與靶向頂端的抗體應答驗證 注：左為完整的序貫免疫流程設計；右上為電鏡下觀察到的抗體與 Env 三聚體頂端的結合信號；右下為兩組動物的抗體靶向強度對比，實驗組（Q7-Q12）全部產生了高強度的頂端靶向抗體。

在完成全部 6 次免疫后，科研團隊用包含全球多個亞型、67 株 HIV 臨床分離株的廣譜病毒庫，對兩組動物的血清抗體進行了檢測，結果令人振奮：

• 實驗組所有 6 只恒河猴，血清抗體都能中和病毒庫中49% 以上的 HIV 毒株；

• 其中表現最優的兩只恒河猴，分別實現了 \\70% 和 64%\\ 的毒株中和覆蓋，對 A、B、C、AE 等全球主要流行的 HIV 亞型，均實現了強效中和。

圖2 免疫后恒河猴血清對 67 株 HIV 臨床分離株的中和效果 注：表格為實驗組 6 只恒河猴（Q7-Q12）對 67 株不同亞型 HIV 毒株的中和活性，藍色為免疫所用的同源毒株，黑色為未用于免疫的異源毒株；底部為每只動物的中和毒株數量與覆蓋比例。

科研團隊從免疫后的恒河猴體內，分離出了 58 株能特異性結合 HIV Env 蛋白的單克隆抗體，其中多株抗體展現出了極強的中和能力：

• 表現最優的 Q12BBM-023 抗體，對 22 株 HIV 毒株實現了強效中和，中位中和 IC50 低至 0.16μg/ml—— 通俗來說，每毫升血液里僅需 0.16 微克的抗體，就能抑制 50% 的病毒感染，效價完全媲美從 HIV 長期感染者體內篩選出的頂級廣譜中和抗體 PG9、CH01。

• 部分抗體甚至能克服 HIV 的經典免疫逃逸機制：比如部分 HIV 毒株會通過在 Env 蛋白上新增 Asn130 糖基，擋住抗體的結合位點實現逃逸，而本次分離出的 Q9M-246 等抗體，依然能中和這類逃逸毒株，證明疫苗誘導的抗體，具備應對 HIV 持續變異的潛力。

圖3 疫苗誘導的單克隆抗體對多亞型 HIV 毒株的中和活性 注：表格為 11 株最優單克隆抗體對 27 株跨亞型 HIV 臨床分離株的中和活性，右側納入了人類自然感染產生的黃金抗體 CH01、PG9 作為對照，疫苗誘導抗體的中和效價與黃金抗體高度相當。

看到這里，你可能會有疑問：過去也有 HIV 疫苗研究能誘導出中和抗體，為什么這次的研究，被稱為里程碑式突破？

答案很簡單：過去絕大多數研究誘導出的抗體，要么只能中和單一毒株，無法應對 HIV 的變異；要么結合的是病毒無關緊要的位點，根本起不到廣譜保護的作用。而這次的研究，首次通過疫苗，在非人靈長類動物體內，完美復刻了 HIV 感染者體內自然產生的 “黃金抗體” 的作用模式。

科研團隊通過高分辨率冷凍電鏡，在原子水平看清了疫苗誘導抗體與 HIV Env 蛋白的結合細節，帶來了整個領域最振奮人心的發現： 疫苗誘導的抗體，以 β- 發夾結構的 HCDR3 環穿透 HIV 的糖盾，精準結合 Env 三聚體頂端的保守位點，同時與三個原聚體上的 Asn160 糖基形成穩定相互作用 ——這個結合模式、結合位點，和人類自然感染產生的黃金廣譜中和抗體 PG9，幾乎完全重合。

圖4 冷凍電鏡解析抗體與 HIV Env 三聚體的結合模式 注：左為疫苗誘導的抗體 Q12BBM-069、Q12QBM-007 與 Env 三聚體的結合結構，右為人類自然感染產生的 PG9 抗體，三者的結合位點、作用模式高度重合。

這個發現的意義，怎么強調都不為過：

• 過去幾十年，科學家們找到了 HIV 的終極命門，也知道了什么樣的抗體能真正打敗它，但始終解決不了一個核心問題：怎么讓健康人的免疫系統，主動產生這種抗體？

• 過去的研究，最多只能喚醒能產生這類抗體的 B 細胞種子，卻無法讓它們完成成熟進化，最終產生的抗體，要么打不準靶點，要么無法廣譜中和變異毒株。

• 而這次的研究，不僅成功喚醒了這些珍貴的 B 細胞前體，還通過序貫免疫的 “特訓”，讓它們完成了完整的親和力成熟，最終產生的抗體，完美復刻了 “黃金抗體” 的全部特征，真正實現了對多亞型 HIV 的交叉中和。

看到這里，你一定會問：這項研究這么厲害，我們是不是很快就能用上 HIV 疫苗了？

在這里必須做嚴謹、客觀的說明：這不是 HIV 疫苗已經研發成功了，我們短期內還無法用上這款疫苗。但它絕對是 HIV 疫苗研發史上，最關鍵的 “從 0 到 1” 的突破，它解決了這個領域最核心的科學難題。

目前這項研究，還處于臨床前的非人靈長類動物實驗階段，后續還有很長的路要走：

1.首先需要進一步優化疫苗方案，比如提升抗體的中和廣度，讓它能覆蓋 90% 以上的流行 HIV 毒株，同時優化免疫流程，減少免疫次數，提升實用性；

2.完成系統的臨床前安全性評價，驗證疫苗的安全性，再向監管機構提交臨床試驗申請，啟動人體臨床試驗；

3.人體臨床試驗會分為 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期，逐步驗證疫苗在人體中的安全性、免疫原性，最終通過大規模的人群試驗，驗證疫苗的實際保護效果，這個過程通常需要數年時間。

但不可否認的是，這項研究，給停滯已久的 HIV 疫苗領域，點亮了最清晰的一盞燈。它用實打實的實驗數據證明：通過精準的疫苗設計，讓健康機體產生靶向 HIV 核心命門的廣譜中和抗體，這條路是完全走得通的。

同時，這項研究建立的 “脂質體多價展示 + 異源序貫免疫” 的研發模板，不僅能用于 HIV 疫苗，還能為其他高度變異的病毒（如丙肝病毒、流感病毒等）的疫苗研發，提供全新的思路。

從 1981 年人類首次發現艾滋病，到今天我們終于找到了誘導 HIV 廣譜中和抗體的正確路徑，人類和艾滋病的這場戰爭，已經走了 40 多年。

無數科研人員前赴后繼，在無數次失敗中摸索前行，才有了今天這來之不易的突破?；蛟S我們還需要一些時間，才能等到 HIV 疫苗真正獲批上市的那一天，但這一次，我們終于清晰地看到了勝利的曙光。

向所有為 HIV 疫苗研發付出的科研人員，致敬。

參考資料：Guenaga J, ádori M, Bale S, et al. Vaccination generates broadly crossneutralizing antibodies to the HIV Env apex[J]. Nature, 2026.

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