從創(chuàng)新研發(fā)到臨床應(yīng)用，先天性耳聾治療迎重大突破！

日前

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院

舒易來教授領(lǐng)銜的

先天性耳聾基因

治療多中心臨床研究

在《自然》（nature）

雜志在線發(fā)表

這項針對otof先天性耳聾的

基因治療研究

發(fā)布了長達(dá)2.5年的結(jié)果

還找到了預(yù)判治療效果的

核心生物標(biāo)志物

這項在全球耳聾基因治療領(lǐng)域

開展最早、納入患者最多、

隨訪時間最長的臨床研究

覆蓋了9個月至32歲的患者

從創(chuàng)新研發(fā)到臨床應(yīng)用

為先天性耳聾治療打開全新局面

無聲之痛，

2600萬患者的困境，多年無藥可解

據(jù)統(tǒng)計，全球先天性耳聾患者達(dá)2600萬，其中由otof基因突變引起的dfnb9型耳聾，是最嚴(yán)重的類型之一。“這類患者往往一出生就伴有雙側(cè)重度至完全感音神經(jīng)性耳聾，聽不到聲音，就無法形成語言，進(jìn)而影響認(rèn)知發(fā)育，生活在無聲世界里。”團(tuán)隊成員、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科主任醫(yī)師、教授舒易來表示，長期以來，先天性耳聾沒有任何獲批的治療藥物。

為打破這一局面，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來、李華偉團(tuán)隊深耕耳聾基因治療領(lǐng)域多年，牽頭攻克了一系列關(guān)鍵技術(shù)難題，成功研發(fā)出安全有效的otof基因治療藥物體系。“我們的目標(biāo)很簡單，就是讓這些天生失聰?shù)娜耍芟裾Ｈ艘粯勇犚娐曇簟㈤_口說話。”舒易來介紹，2022年，團(tuán)隊率先開展全球首個先天性耳聾基因治療臨床試驗，成功讓耳聾患者恢復(fù)聽力、言語和聲源定位能力，相關(guān)成果于2024年發(fā)表在《柳葉刀》（the lancet）、《自然-醫(yī)學(xué)》（nature medicine）等期刊，并被《柳葉刀》選為封面導(dǎo)讀，國際同行評價其“為耳聾治療提供了范式變革”。

多中心聯(lián)手攻關(guān)，跨年齡段驗證奇效

在前期研發(fā)和臨床試驗的基礎(chǔ)上，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院牽頭，聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院等全國7家三甲醫(yī)院，共同開展更大規(guī)模的多中心臨床試驗，進(jìn)一步驗證療法的適用性與長效性。“我們納入了9個月嬰兒到32歲成人的42名患者，覆蓋嬰幼兒、兒童、青少年與成人，希望全面探究治療效果，讓這項技術(shù)能惠及更多群體。”團(tuán)隊成員、眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科主治醫(yī)師程曉婷表示，研究團(tuán)隊開展了長達(dá)2.5年的持續(xù)跟蹤隨訪，系統(tǒng)記錄每一位患者的聽力恢復(fù)、言語能力變化，首次完整梳理出聽力與言語改善的長期規(guī)律。

臨床數(shù)據(jù)交出了一份亮眼答卷，整體治療有效率達(dá)90%，患者聽力水平呈現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定上升趨勢。核心聽力指標(biāo)改善顯著，患者聽覺腦干反應(yīng)（abr）平均閾值從給藥前的>97 db nhl，提升至隨訪2.5年時的42 db nhl；多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位（assr）閾值從>96 db nhl，改善至44 db nhl；行為測聽閾值從>96 db hl，優(yōu)化至37 db hl。“隨訪達(dá)2.5年的有效患者中，100%能聽清日常交談，57%能捕捉圖書館級別的輕微背景音，43%能聽見耳語。”團(tuán)隊成員、眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科博士生蔣羅穎說。

令人振奮的是，這項研究證實基因治療對成年先天性耳聾患者同樣有效，這一結(jié)果打破了行業(yè)固有認(rèn)知。3名20歲以上成年患者中，2人聽力明顯改善：32歲患者治療1年后，abr聽力閾值提升27 db nhl；20歲患者治療13周后，abr閾值提升20 db nhl，證實了基因治療對成年耳聾患者的價值。

團(tuán)隊還首次鎖定三大影響療效的關(guān)鍵因素，為精準(zhǔn)施治提供科學(xué)依據(jù)。一是年齡，0.5至3歲低齡患兒治療有效率達(dá)100%，未成年患者獲益更顯著；二是畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（dpoae），作為評估耳蝸外毛細(xì)胞功能的重要指標(biāo)，給藥前在更多頻率引出dpoae反應(yīng)的患者，治療后聽力恢復(fù)效果更好；三是基因突變類型，它會影響行為學(xué)測聽閾值的恢復(fù)程度，但不影響治療是否有效。相關(guān)發(fā)現(xiàn)為臨床選擇合適患者、制定個性化方案提供了依據(jù)。

全鏈條體系護(hù)航，安全長效惠及患者

聽力的穩(wěn)步恢復(fù)，徹底改寫了患者的人生軌跡。“伴隨聽力好轉(zhuǎn)，孩子們慢慢開口說話，尤其是嘈雜環(huán)境中的言語識別能力持續(xù)提升，真正實現(xiàn)自然聽覺，順利融入學(xué)習(xí)、工作和社交生活。”團(tuán)隊成員、眼耳鼻喉科醫(yī)院副研究員陳玉鑫表示，更令人安心的是，這項基因治療表現(xiàn)出良好的長期安全性，所有參與患者均未出現(xiàn)劑量限制性毒性和嚴(yán)重不良事件，為后續(xù)臨床普及應(yīng)用筑牢了安全底線。

亮眼療效的背后，是舒易來、李華偉團(tuán)隊多年打磨的完整耳聾基因治療技術(shù)體系。針對otof基因序列過大、單一載體無法遞送的行業(yè)難題，團(tuán)隊創(chuàng)新采用雙aav載體拆分遞送策略，精準(zhǔn)實現(xiàn)耳蝸內(nèi)目標(biāo)基因的重組表達(dá)；搭配自主研發(fā)的精準(zhǔn)微創(chuàng)耳部給藥路徑與專用器械，解決了耳蝸位置深、靶向給藥難的臨床痛點，同時通過基因編輯技術(shù)實現(xiàn)精準(zhǔn)修復(fù)，全程兼顧療效與安全性。

憑借領(lǐng)先成果，團(tuán)隊還牽頭聯(lián)合中國、西班牙、英國、美國、韓國和德國等6國46位專家，制定全球首個先天性耳聾基因治療國際專家共識，為全球該領(lǐng)域規(guī)范化發(fā)展提供統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，讓中國方案走向世界。

“醫(yī)院正全力支持團(tuán)隊持續(xù)研發(fā)和優(yōu)化方案，拓展至更多耳聾類型以及視覺、嗅覺等領(lǐng)域。”眼耳鼻喉科醫(yī)院院長周行濤表示，醫(yī)院已獲批上海市罕見病基因編輯與細(xì)胞治療重點實驗室，未來將依托這一平臺，合力推動基因治療、細(xì)胞治療等先進(jìn)技術(shù)在更多疾病領(lǐng)域落地應(yīng)用，讓前沿科技造福更多患者。

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授、李華偉教授，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院zheng-yi chen教授、北京協(xié)和醫(yī)院馮國棟教授、中南大學(xué)湘雅二院汪芹教授、重慶市人民醫(yī)院袁偉教授，四川大學(xué)華西醫(yī)院趙宇教授、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院熊園平教授、南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院石大志教授為該論文的共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院蔣羅穎博士生、程曉婷主治醫(yī)師、呂俊住院醫(yī)師、陳玉鑫副研究員、陳小蘊(yùn)博士生，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院翟榮群主治醫(yī)師，北京協(xié)和醫(yī)院張立芹主治醫(yī)師為該論文的共同第一作者。

編輯：周夢真

資料：復(fù)旦大學(xué)

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上觀號作者：上海楊浦