Mol Cell?|?Notch2依賴的成纖維細胞分化決定T細胞功能

撰文 | 格格

免疫系統在維持機體健康中發揮核心作用，其中淋巴結作為免疫細胞活動與交流的關鍵場所，其結構與功能對有效免疫反應至關重要。在淋巴結中，樹突狀細胞（DCs）作為主要的抗原提呈細胞，通過其精準定位與功能調控深刻影響免疫應答效率【1】；而成纖維細胞作為淋巴結基質的主要組分，不僅維持淋巴結結構完整，還通過產生細胞外基質和分泌因子為免疫細胞提供支持性微環境。Notch信號通路作為進化保守的細胞間通訊系統，在細胞分化、增殖和存活中發揮關鍵作用，尤其是Notch2信號在免疫系統發育與功能中至關重要【2，3】。在細胞免疫層面，CD8 + T細胞是清除病毒感染和癌細胞的主要執行者，其在淋巴結中的定位與功能狀態直接影響免疫效能，而記憶CD8 + T細胞的生成是免疫記憶與疫苗長效保護的核心，但其調控機制尚不完全清楚。值得注意的是，Notch2信號通路不僅參與CD8 + T細胞的激活、增殖與分化，而且樹突狀細胞與成纖維細胞之間的相互作用對CD8 + T細胞的激活與記憶形成也至關重要，然而這一過程的具體機制仍需深入研究。

近日 ， 來自瑞士洛桑大學免疫生物學系 的Sanjiv A. Luther研究團隊在Immunity雜志發表題為Homeostatic mature dendritic cells instruct fibroblast specialization via Notch2 signaling to establish T cell niches的研究論文， 該研究旨在探究樹突狀細胞如何通過Notch2信號通路調節成纖維細胞分化，從而塑造淋巴結中CD8+T細胞的生態位，以及這一過程如何影響CD8+T細胞的激活和記憶形成。

研究人員首先通過構建 Notch1/2 ΔFRC 小鼠模型，特異性在成纖維網狀細胞（FRCs）中刪除Notch1和Notch2，發現Notch2缺失導致FRC出現明顯的表型異常（體積增大、顆粒度增加、Pdpn表達升高），而Notch1缺失無顯著影響。進一步分析顯示，MAdCAM1?CD157? FRCs幾乎完全消失， Ccl19 hi TRCs減少約70%，而 Ccl19 lo TRCs顯著增加。單細胞RNA測序也證實 Ccl19 hi TRC簇在 Notch2 ΔFRC 小鼠中顯著減少，伴隨CCL19表達水平明顯下降，而CCL21變化不大。同時，CD8? T細胞和B細胞的Ccr7表達升高，提示其遷移行為改變。

在此基礎上，研究人員進一步揭示了 Ccl19 hi TRC的表型、空間定位及其依賴Notch2-Rbp-Jκ信號的維持機制 。研究人員 利用Lamc2、Cd200和MAdCAM1等標記，確認 Ccl19 hi TRCs高表達MAdCAM1，并主要定位于淋巴結中央T區，而 Ccl19 lo TRCs位于外周T區和T-B交界處。Notch2缺失導致中央T區的 Ccl19 hi TRCs數量顯著下降，且缺乏Notch2下游靶基因Hes1和Hey2的表達。通過Rbp-JκΔFRC小鼠模型進一步證實，Rbp-Jκ是Notch2信號的關鍵下游轉錄因子，其缺失同樣導致Ccl19hi TRCs丟失。值得注意的是， 研究人員 利用Ccl19-iEYFP小鼠進行可誘導的Notch2信號抑制實驗，進一步證明Notch2信號對于 Ccl19 hi TRCs的維持至關重要。

接下來，研究人員將目光轉向Notch2信號的上游，確定了DC來源的Jagged1配體是指導 Ccl19 hi TRC分化的關鍵信號源 。 他們發現，阻斷Notch2信號可導致 Ccl19 hi TRCs丟失，而Jagged1在Ccr7?樹突狀細胞（DCs）中表達。通過DC特異性刪除Jagged1（Jag1 ΔDC ），小鼠淋巴結中 Ccl19 hi TRCs顯著減少，而FRC特異性刪除Jagged1無此現象。進一步利用 Cd11c -DTR和Ccr7敲除模型證實，Ccr7? DCs必須通過Ccr7進入中央T區，才能提供Jagged1信號以激活FRC中的Notch2通路。此外，DC整體耗竭或cDC1特異性缺失均導致 Ccl19 hi TRCs減少和T區結構重塑，這些結果一致表明，穩態Ccr7? DCs是 Ccl19 hi TRC分化與維持所必需的關鍵細胞來源。

基于上述發現，研究人員最后探討了 Ccl19 hi TRCs的生理功能，特別是其在CD8? T細胞募集和記憶形成中的作用 。 研究發現，CD8? T細胞在人和小鼠淋巴結中的分布與CCL19表達區域高度一致。 Ccl19 hi TRCs缺失導致CD8? T細胞在中央T區的富集減少，同時CD8? T細胞中記憶前體細胞（MPECs）的生成顯著下降，而效應細胞（SLECs）未受明顯影響。綜上所述，Ccl19hiTRCs通過分泌CCL19，不僅參與CD8? T細胞在淋巴結內的空間定位，還在免疫應答中促進CD8? T細胞向記憶方向分化，從而在建立長效CD8? T細胞免疫記憶中發揮關鍵作用。

圖一 Notch2依賴的成纖維細胞分化決定T細胞區功能與記憶T細胞命運

總之，該研究揭示了穩態樹突狀細胞通過Jagged1-Notch2信號軸指導成纖維細胞分化為Ccl19hiT區網狀細胞，進而構建支持CD8+T細胞定位與記憶前體細胞生成的淋巴結微環境，為優化疫苗設計和免疫治療提供了新靶點。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00134-2

制版人： 十一

參考文獻

1. Qi, H., Kastenmu¨ ller, W., and Germain, R.N. (2014). Spatiotemporal basis of innate and adaptive immunity in secondary lymphoid tissue.Annu. Rev. Cell Dev. Biol.30, 141–167.

2. Siebel, C., and Lendahl, U. (2017). Notch Signaling in Development, Tissue Homeostasis, and Disease.Physiol. Rev.97, 1235–1294.

3. Kopan, R., and Ilagan, M.X.G. (2009). The Canonical Notch Signaling Pathway: Unfolding the Activation Mechanism.Cell137, 216–233.

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