Neuron |?張志剛/蔣書(shū)恒團(tuán)隊(duì)揭示癌旁微環(huán)境驅(qū)動(dòng)胰腺癌神經(jīng)-腫瘤互作及癌痛機(jī)制

胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）素有“癌中之王”之稱，其最顯著的病理學(xué)特征之一便是廣泛的神經(jīng)支配（Tumor Innervation,TIN）與高頻的神經(jīng)侵襲（Perineural Invasion,PNI）。現(xiàn)有研究已從不同角度證實(shí)神經(jīng)與腫瘤之間的雙向互作：交感神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)及形成突觸樣結(jié)構(gòu)調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、代謝與免疫逃逸；反過(guò)來(lái)，PDAC亦能重塑神經(jīng)元表型。PNI不僅是術(shù)后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的重要因素，更是導(dǎo)致患者頑固性癌痛的主要病理基礎(chǔ)。盡管神經(jīng)-PDAC的雙向作用及分子機(jī)制已有較系統(tǒng)的研究，但微環(huán)境中神經(jīng)–腫瘤互作的最初啟動(dòng)過(guò)程、空間分布特征及其隨疾病進(jìn)展的動(dòng)態(tài)演變規(guī)律并不清楚。

2026年5月7日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院/上海市腫瘤研究所張志剛研究員、蔣書(shū)恒研究員、李冬雪副研究員、胰腺外科劉德軍/孫勇偉主任團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院韓清見(jiàn)研究員，在Neuron雜志在線發(fā)表題為A peritumoral microenvironment engaged by Reg-EXTL3 axis fosters nerve-cancer interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究。該研究通過(guò)對(duì)臨床大樣本病理的空間異質(zhì)性分析，揭示了癌旁微環(huán)境（Peritumoral microenvironment）作為神經(jīng)-腫瘤互作的起始樞紐，并系統(tǒng)解析了由IL-22觸發(fā)、Reg蛋白家族與EXTL3受體介導(dǎo)的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)及本院PDAC隊(duì)列的全切片H&E及免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，與腫瘤核心區(qū)相比，PDAC癌旁區(qū)域表現(xiàn)出顯著的TIN增高及PNI頻率上升。這一空間異質(zhì)性提示：來(lái)自癌旁外分泌腺泡細(xì)胞（Acinar Cells）的信號(hào)可能是神經(jīng)-腫瘤互作的始動(dòng)因素。 進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組篩選鑒定出關(guān)鍵信號(hào)：再生胰島衍生蛋白（Regenerating islet-derived,Reg）家族（Reg1A、Reg1B、Reg3A、Reg3G），且Reg蛋白主要定位于癌旁而非腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)。

機(jī)制上，Reg蛋白通過(guò)雙重旁分泌機(jī)制協(xié)同驅(qū)動(dòng)神經(jīng)-腫瘤互作。一方面，Reg蛋白發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用，直接作用于感覺(jué)神經(jīng)與交感神經(jīng)，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤外周區(qū)域的TIN增多；此外，Reg蛋白通過(guò)其受體EXTL3（Exostosin-like Glycosyltransferase 3）增強(qiáng)TRPV1?傷害感受神經(jīng)元的興奮性，導(dǎo)致機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。另一方面，在PDAC細(xì)胞中，Reg蛋白通過(guò)激活EXTL3-XIAP-Insig1-SCAP-SREBP-1信號(hào)級(jí)聯(lián)，轉(zhuǎn)錄上調(diào)TGF-β的表達(dá)與分泌。TGF-β通過(guò)自分泌方式激活Smad2/3磷酸化，誘導(dǎo)腫瘤外周區(qū)域PDAC細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而賦予癌細(xì)胞沿神經(jīng)束侵襲的能力。

在多種臨床前模型中（包括KPC、全身性Reg基因敲除及神經(jīng)元特異性Extl3條件敲除小鼠），靶向抑制Reg-EXTL3信號(hào)軸不僅能夠有效抑制TIN和PNI表型、降低原發(fā)腫瘤進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并能顯著延長(zhǎng)小鼠生存。

綜上所述，這一工作揭示了胰腺癌神經(jīng)-腫瘤互作的早期發(fā)生機(jī)制和動(dòng)態(tài)演變過(guò)程。在PDAC患者中，癌旁腺泡細(xì)胞Reg和腫瘤細(xì)胞EXTL3的高表達(dá)預(yù)示著更高的PNI分級(jí)、更嚴(yán)重的癌痛及更差的預(yù)后。因此，該研究也為臨床針對(duì)神經(jīng)相關(guān)不良后果（如頑固性疼痛、腫瘤進(jìn)展）提供了極具潛力的干預(yù)靶點(diǎn)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院/上海市腫瘤研究所張姍助理研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院董方元醫(yī)生、碩士研究生蔡舒琪、蔣璐鞠、復(fù)旦腦院博士研究生周斌、胡立鵬副研究員是本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00269-2

制版人： 十一

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