CELL | 廣州健康院合作闡明小分子對(duì)副黏病毒聚合酶跨屬抑制機(jī)制，助力抗相關(guān)病毒廣譜藥物開發(fā)

副黏病毒目（Paramyxovirales）包含多種重要人類及動(dòng)物病原體，如麻疹病毒（Measles virus）、小反芻獸疫病毒（Peste des petits ruminants virus）及尼帕病毒（Nipah virus）等。其中，尼帕病毒具有較高致死率和跨種傳播能力，被世界衛(wèi)生組織列為重點(diǎn)關(guān)注的新發(fā)傳染病病原之一。然而，目前針對(duì)尼帕病毒感染尚缺乏特異性抗病毒藥物，圍繞病毒復(fù)制酶開展靶向藥物發(fā)現(xiàn)具有重要科學(xué)價(jià)值與現(xiàn)實(shí)意義。

2026年4月27日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（以下簡(jiǎn)稱“廣州健康院”）、山東大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒所，廣州實(shí)驗(yàn)室、廣州醫(yī)科大學(xué)等單位的研究團(tuán)隊(duì)，在學(xué)術(shù)期刊Cell上在線發(fā)表研究論文“Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization”。該研究系統(tǒng)解析了小分子抑制劑ERDRP-0519在麻疹病毒屬以及亨尼帕病毒屬病毒聚合酶中的作用機(jī)制，并結(jié)合結(jié)構(gòu)與功能信息對(duì)抑制劑優(yōu)化進(jìn)行了指導(dǎo)。該研究整合冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析、生化細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、和病毒學(xué)驗(yàn)證，揭示了跨病毒抑制差異的分子基礎(chǔ)，并成功開發(fā)出針對(duì)尼帕病毒活性更優(yōu)的新型候選分子。

研究人員發(fā)現(xiàn)，ERDRP-0519這一最初針對(duì)麻疹病毒開發(fā)的小分子抑制劑，除對(duì)麻疹病毒及小反芻獸疫病毒等麻疹病毒屬成員具有較強(qiáng)抑制作用外，還可對(duì)亨尼帕病毒屬的尼帕病毒產(chǎn)生交叉抑制活性。

結(jié)構(gòu)與機(jī)制研究表明，ERDRP-0519能夠結(jié)合于麻疹病毒、小反芻獸疫病毒以及尼帕病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）手掌結(jié)構(gòu)域中的一個(gè)較為保守的結(jié)合口袋。ERDRP-0519 通過占據(jù)這一關(guān)鍵位置，阻礙 RNA 模板和核苷酸結(jié)合聚合酶活性中心，從而抑制病毒 RNA 的合成。

研究還首次揭示，相較于與麻疹病毒屬聚合酶的結(jié)合，ERDRP-0519在結(jié)合尼帕病毒聚合酶時(shí)需要誘導(dǎo)其結(jié)合口袋發(fā)生更明顯的構(gòu)象變化，因而可能伴隨更高的能量代價(jià)并導(dǎo)致結(jié)合親和力下降，這在一定程度上解釋了其對(duì)尼帕病毒抑制作用相對(duì)較弱的現(xiàn)象。

在上述機(jī)制基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)ERDRP-0519進(jìn)行定向優(yōu)化，獲得了兩種衍生物GL22和G671。兩種新化合物通過引入延伸基團(tuán)介導(dǎo)跨結(jié)構(gòu)域相互作用，增強(qiáng)了與尼帕病毒聚合酶的結(jié)合，同時(shí)增加了對(duì)RNA 模板及核苷酸結(jié)合的空間位阻，從而提升了對(duì)尼帕病毒聚合酶的抑制活性。

綜上，該研究系統(tǒng)闡明了ERDRP-0519跨屬抑制副黏病毒聚合酶的分子基礎(chǔ)，揭示了相對(duì)保守的聚合酶藥物結(jié)合口袋在不同病毒中的精細(xì)結(jié)構(gòu)差異及其對(duì)抑制效果的影響，并提出了針對(duì)該口袋跨病毒差異進(jìn)行精準(zhǔn)優(yōu)化的藥物設(shè)計(jì)策略。相關(guān)成果為開發(fā)針對(duì)尼帕病毒等高致病性病毒的聚合酶抑制劑提供了新的候選化合物和設(shè)計(jì)思路，也為廣譜抗副黏病毒藥物研發(fā)提供了基礎(chǔ)。

廣州健康院/廣州醫(yī)科大學(xué)-廣州健康院聯(lián)合生科學(xué)院熊曉犁研究員、何俊研究員，山東大學(xué)展鵬教授，武漢病毒所裴榮娟研究員，廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室陳新文研究員為本文的共同通訊作者。廣州健康院副研究員薛璐、博士研究生桂嘉誠(chéng)和潘海內(nèi)，山東大學(xué)副研究員高升華，武漢國(guó)家生物安全實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)師高曉霄，廣州醫(yī)科大學(xué)博士研究生常添彩為論文的共同第一作者。研究受到伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校榮立軍教授，ERDRP-0519分子發(fā)明人美國(guó)喬治亞州立大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所 Richard K. Plemper 教授等的鼎力合作與支持。

圖 ERDRP-0519對(duì)麻疹病毒屬聚合酶的結(jié)合親和力高于尼帕病毒聚合酶，其優(yōu)化衍生物G671通過理性設(shè)計(jì)的化學(xué)骨架延伸形成額外跨結(jié)構(gòu)域相互作用，提升了對(duì)尼帕病毒聚合酶的結(jié)合能力

本期編輯：ChemLT