常用降壓藥或大幅提升癌癥靶向治療效果

研究顯示，一種臨床廣泛使用的降壓藥物，可能幫助一大類癌癥靶向藥物發(fā)揮遠(yuǎn)超預(yù)期的療效，為部分原本獲益有限的患者帶來(lái)新希望。美國(guó)達(dá)特茅斯癌癥中心（Dartmouth Cancer Center，DCC）的研究人員發(fā)現(xiàn)，用于治療高血壓的常用口服藥物替米沙坦（telmisartan），可以顯著增強(qiáng)靶向抗癌藥奧拉帕利（olaparib）的殺傷腫瘤能力。 相關(guān)成果近日發(fā)表在《癌癥免疫治療雜志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）。

奧拉帕利屬于PARP抑制劑，這一類藥物通過(guò)“利用”癌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)缺陷來(lái)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊，特別適用于存在同源重組DNA修復(fù)功能障礙的腫瘤，例如帶有BRCA基因突變的癌癥。 然而，許多腫瘤并不存在這類修復(fù)缺陷，限制了PARP抑制劑的適用人群，且部分癌癥也會(huì)在治療過(guò)程中逐漸對(duì)該類藥物產(chǎn)生耐藥性。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，即便在沒(méi)有典型DNA修復(fù)缺陷的腫瘤中，替米沙坦也能明顯提高腫瘤對(duì)PARP抑制劑的敏感性。 在臨床前實(shí)驗(yàn)中，與單用奧拉帕利相比，替米沙坦聯(lián)合奧拉帕利治療的腫瘤出現(xiàn)了更多DNA損傷跡象，同時(shí)激活了更強(qiáng)的免疫相關(guān)信號(hào)。 特別是，這一組合療法顯著提升了I型干擾素的產(chǎn)生，而I型干擾素可以幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)更有效識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。

研究負(fù)責(zé)人泰勒·J·庫(kù)里爾（Tyler J Curiel）表示，這種免疫激活似乎是聯(lián)合療法療效顯著提升的關(guān)鍵原因之一。 他指出，一種“常見(jiàn)、安全、耐受性好、使用方便且價(jià)格低廉”的藥物有望顯著提高一類重要癌癥治療手段的效果，這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床潛力。

替米沙坦屬于臨床常用的血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）類降壓藥。 在本次DCC的研究中，在多種ARB藥物的比較測(cè)試中，僅替米沙坦表現(xiàn)出明顯的“增強(qiáng)癌癥治療效果”的獨(dú)特作用。 此外，替米沙坦還能降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)PD?L1水平——PD?L1是一種幫助腫瘤逃避免疫攻擊的蛋白，其表達(dá)下降有望進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的清除能力。

庫(kù)里爾指出，替米沙坦展現(xiàn)出多重潛在抗癌效應(yīng)，與靶向治療藥物聯(lián)用時(shí)，可以使腫瘤對(duì)多種不同類型治療更加敏感。 本研究證實(shí)了它與PARP抑制劑聯(lián)合時(shí)的療效提升，但團(tuán)隊(duì)還掌握了有力數(shù)據(jù)表明，在其他多種癌癥類型中，替米沙坦也能通過(guò)類似機(jī)制提升部分化療藥物及免疫治療藥物的療效。

由于替米沙坦為口服藥，已在高血壓治療領(lǐng)域長(zhǎng)期廣泛使用，并且在包括無(wú)高血壓人群在內(nèi)的大量人群中總體安全、耐受性良好，因此被認(rèn)為非常適合作為“舊藥新用”方案率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 目前，DCC團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對(duì)這一聯(lián)合治療策略展開(kāi)初步驗(yàn)證。

其中一項(xiàng)試驗(yàn)正在招募轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，評(píng)估替米沙坦聯(lián)合奧拉帕利的療效，據(jù)報(bào)道首位受試者已出現(xiàn)“非常顯著的應(yīng)答”。 另一項(xiàng)試驗(yàn)聚焦鉑類耐藥卵巢癌，已完成首名患者入組。 研究團(tuán)隊(duì)表示，目前的早期臨床結(jié)果令人鼓舞，他們希望進(jìn)一步證實(shí)，這一組合療法能否幫助更多患者從PARP抑制劑以及其他癌癥治療方案中獲得更持久、更明顯的獲益，并在一定程度上克服現(xiàn)有療法的耐藥問(wèn)題。