所有創(chuàng)新藥投資者都在幻想ASCO的催化行情

文 | 醫(yī)曜

3天之后，芝加哥，全球腫瘤學(xué)界規(guī)模最大的學(xué)術(shù)會(huì)議，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）將如期啟幕。今年，中國(guó)研究以94項(xiàng)口頭報(bào)告、12項(xiàng)Late-Breaking Abstract，雙雙刷新歷史紀(jì)錄。

一時(shí)間，“ASCO催化”幾乎成了所有醫(yī)藥策略報(bào)告的共同關(guān)鍵詞。市場(chǎng)在等數(shù)據(jù)讀出之后，沉寂已久的創(chuàng)新藥板塊迎來(lái)一輪修復(fù)。

但歷史很少如此輕易地交出市場(chǎng)期待的答案。

兩種預(yù)期

ASCO尚未開幕，市場(chǎng)內(nèi)部已經(jīng)分裂成了兩種預(yù)期。

一種是量的預(yù)期。

94項(xiàng)口頭報(bào)告，12項(xiàng)LBA，13家企業(yè)入選。每一項(xiàng)數(shù)字都在說(shuō)同一件事：中國(guó)創(chuàng)新藥的全球影響力正處于前所未有的高點(diǎn)。

沿著這條線索推演，參與度越高，意味著全球認(rèn)可度越高；全球認(rèn)可度越高，BD議價(jià)能力和估值溢價(jià)越強(qiáng)。邏輯清晰、直觀，符合直覺。

另一種是價(jià)的預(yù)期。

年初至今，A股醫(yī)藥指數(shù)累計(jì)下跌4.70%，跑輸滬深300將近10個(gè)點(diǎn)；恒生生物科技指數(shù)跌3.85%。即使一季度跨境授權(quán)交易總額突破600億美元，首付款34億美元，板塊整體仍在往下走。

基本面在加速向上，股價(jià)在向下，這道裂縫里藏著“催化邏輯”自身的悖論：如果基本面改善已經(jīng)推不動(dòng)估值修復(fù)，憑什么一場(chǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議就能？

這道裂縫，正是本屆ASCO真正值得被凝視的地方。

數(shù)據(jù)重量

市場(chǎng)并非對(duì)好消息無(wú)動(dòng)于衷。它只是對(duì)好消息的供給量變得挑剔了。當(dāng)BD交易從罕見驚喜變成每周都能刷到的公告，當(dāng)入選ASCO從少數(shù)玩家的殊榮變成百項(xiàng)級(jí)別的集體亮相，信號(hào)本身的稀缺性在消失。市場(chǎng)不再為“被選中”買單，它只對(duì)“被證明”出價(jià)。

而ASCO之所以仍然重要，正是因?yàn)樗峁┑牟皇恰斑x中”，是“證明”。當(dāng)摘要里那些簡(jiǎn)練的指標(biāo)，一如HR、P值、ORR、OS等等，從標(biāo)題變成口頭報(bào)告，從口頭報(bào)告變成全球醫(yī)生的處方依據(jù)，前期累積的所有預(yù)期都將在這個(gè)時(shí)刻被重新校準(zhǔn)。證據(jù)與證據(jù)之間，分量并不相等。

康方生物依沃西單抗HARMONi-6之所以受關(guān)注，不是因?yàn)樗脒x了全體大會(huì)，而是因?yàn)樗鼘⒐伎偵嫫跀?shù)據(jù)。去年ESMO上已公布期中分析：中位無(wú)進(jìn)展生存期11.14個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比0.60，P值遠(yuǎn)小于0.0001。但彼時(shí)OS數(shù)據(jù)尚未成熟，留下了一塊空白。OS是腫瘤臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)，比PFS更難被修飾。今年在全體大會(huì)上公布OS，如果能證明頭對(duì)頭對(duì)比替雷利珠單抗聯(lián)合化療實(shí)現(xiàn)了OS的顯著延長(zhǎng)，將是對(duì)“國(guó)產(chǎn)雙抗能否迭代國(guó)產(chǎn)PD-1”這個(gè)命題的直接回答。

科倫博泰的蘆康沙妥珠單抗同樣值得用這把尺子量。其聯(lián)合K藥對(duì)比K藥單藥一線治療PD-L1陽(yáng)性晚期NSCLC的III期期中分析將在此次披露。已釋放的數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組客觀緩解率達(dá)70.2%。如果這個(gè)數(shù)字能在更大樣本和更長(zhǎng)隨訪中站住，并轉(zhuǎn)化為PFS獲益，它可能重新定義PD-L1陽(yáng)性NSCLC的一線治療格局，而這個(gè)格局目前由Keytruda單藥主導(dǎo)。

但數(shù)據(jù)的分量不止體現(xiàn)在III期確證性研究上。對(duì)于一個(gè)全新藥物形式，第一例人體數(shù)據(jù)往往比一份成熟的III期報(bào)告承載著更高的不確定性，也因此具備更強(qiáng)的方向性意義。

正大天晴將在本屆ASCO上公布全球首個(gè)EGFR/c-Met雙抗ADC的首次人體I期數(shù)據(jù)。26例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者入組，21例非小細(xì)胞肺癌。在≥4 mg/kg劑量下，8例可評(píng)估患者中4例達(dá)到部分緩解，ORR 50%，DCR 100%，沒(méi)有劑量限制性毒性，沒(méi)有間質(zhì)性肺病。EGFR/c-Met雙抗ADC是此前從未在人體中被驗(yàn)證過(guò)的藥物形式。正大天晴在這個(gè)靶點(diǎn)組合上做到了全球首發(fā)，它正在無(wú)人區(qū)里做第一例入組、第一組爬坡、第一個(gè)ORR讀數(shù)。這個(gè)50%的ORR和100%的DCR意味著這個(gè)分子可以繼續(xù)往下走；如果數(shù)據(jù)相反，它可能就此終止。這種“判決書”性質(zhì)的數(shù)據(jù)，才是ASCO最具信息量的部分，也是最容易被忽略的部分。

邁威生物的Nectin-4 ADC聯(lián)合特瑞普利單抗用于尿路上皮癌的Ib/II期數(shù)據(jù)也將以口頭報(bào)告形式公布。Nectin-4是ADC領(lǐng)域正在升溫的靶點(diǎn)，邁威在該靶點(diǎn)上處于全球第一梯隊(duì)。復(fù)宏漢霖有兩項(xiàng)研究入選口頭報(bào)告，H藥胃癌圍術(shù)期III期研究和HLX43 EGFR ADC在NSCLC中的研究數(shù)據(jù)，其中胃癌圍術(shù)期免疫治療的III期數(shù)據(jù)在全球仍屬稀缺。

即使是研究數(shù)量最龐大的恒瑞，也不只是在展示規(guī)模。在其80余項(xiàng)入選研究中，HRS-8080（口服雌激素受體降解劑）是首次公布臨床數(shù)據(jù)。這是恒瑞在PROTAC方向上第一個(gè)進(jìn)入臨床的項(xiàng)目，它將第一次對(duì)外揭示這家國(guó)內(nèi)腫瘤藥龍頭在蛋白降解這一前沿技術(shù)平臺(tái)上的臨床轉(zhuǎn)化能力。

亞盛醫(yī)藥攜六項(xiàng)研究入選，其中奧雷巴替尼和利沙托克拉三個(gè)品種獲得快速口頭報(bào)告，這是ASCO對(duì)高質(zhì)量早期臨床研究的特別認(rèn)可通道，一家企業(yè)同時(shí)有三個(gè)品種入選，這個(gè)密度值得留意。

信達(dá)生物也將公布IBI363（PD-1/IL-2α-biased雙抗）與信迪利單抗的多項(xiàng)研究結(jié)果，這款全球進(jìn)度最快的PD-1/IL-2偏向性雙抗之一，正在驗(yàn)證“免疫檢查點(diǎn)抑制加細(xì)胞因子信號(hào)激活”這條下一代免疫治療策略能否走通。

圖：重點(diǎn)企業(yè) & 核心管線 ASCO 臨床數(shù)據(jù)匯總

催化之后

回到那個(gè)問(wèn)題：ASCO能否催化行情？

這個(gè)問(wèn)題本身可能就是個(gè)陷阱。它預(yù)設(shè)了某種“催化劑”能以外部事件的形式改變板塊方向。但在一個(gè)對(duì)好消息挑剔的市場(chǎng)里，催化劑之所以有效，從來(lái)不是因?yàn)樗鼔虼螅且驗(yàn)槭袌?chǎng)預(yù)期夠低、資金倉(cāng)位夠輕、對(duì)證據(jù)的饑渴夠迫切。

更值得追問(wèn)的是：當(dāng)94項(xiàng)口頭報(bào)告的數(shù)字帶來(lái)短暫情緒宣泄之后，市場(chǎng)愿意為哪些數(shù)據(jù)付出長(zhǎng)期溢價(jià)？當(dāng)會(huì)議結(jié)束、摘要?dú)w檔、芝加哥的會(huì)展中心恢復(fù)日常之后，哪些公司的估值會(huì)在證據(jù)支撐下獲得一次不可逆的系統(tǒng)性重估？

三條標(biāo)準(zhǔn)正在變得清晰：

第一，OS終點(diǎn)的驗(yàn)證。PFS可以加速審批，但OS才是決定臨床實(shí)踐更迭的金標(biāo)準(zhǔn)。再以康方生物為例，其HARMONi-6要回答的不是“藥物是否有效”，而是“它能否比現(xiàn)有最好方案讓患者活得更久”。如果OS數(shù)據(jù)顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的雙重優(yōu)勢(shì)，這將是國(guó)產(chǎn)雙抗首次在頭對(duì)頭比較中以O(shè)S硬終點(diǎn)完勝國(guó)產(chǎn)PD-1，它所產(chǎn)生的外溢效應(yīng)將系統(tǒng)性地提升整個(gè)國(guó)產(chǎn)雙抗賽道的估值坐標(biāo)系。

第二，與全球標(biāo)準(zhǔn)療法的直接對(duì)比。科倫博泰蘆康沙妥珠單抗聯(lián)合K藥對(duì)比K藥單藥的III期數(shù)據(jù)，考驗(yàn)的是“中國(guó)ADC加全球標(biāo)準(zhǔn)免疫治療”能否優(yōu)于當(dāng)前全球一線標(biāo)準(zhǔn)。如果ORR的早期優(yōu)勢(shì)能轉(zhuǎn)化為PFS獲益，它的意義將遠(yuǎn)超一家公司的股價(jià)：中國(guó)ADC從此不再是K藥的補(bǔ)充，而是K藥必須聯(lián)合的對(duì)象。

第三，技術(shù)平臺(tái)的可復(fù)制性。單次數(shù)據(jù)的成敗只能定義單個(gè)分子，但百利天恒BL-B01D1在多個(gè)適應(yīng)癥上的數(shù)據(jù)讀出——三陰性乳腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌——驗(yàn)證的是EGFR×HER3雙抗ADC這個(gè)技術(shù)平臺(tái)本身是否具備跨適應(yīng)癥的普適性。如果多個(gè)適應(yīng)癥都能復(fù)現(xiàn)積極信號(hào)，BL-B01D1就不只是一個(gè)分子，而是一個(gè)平臺(tái)概念的臨床確證。這種確證所釋放的能量，遠(yuǎn)大于單個(gè)分子的成功。

這三條標(biāo)準(zhǔn)之外，還有一個(gè)更細(xì)微但同樣重要的觀察維度：早期臨床數(shù)據(jù)的首讀權(quán)。正大天晴的EGFR/c-Met雙抗ADC、恒瑞的PROTAC方向、信達(dá)的PD-1/IL-2偏向性雙抗——這些不是在別人跑道上跑得更快的故事，而是在新跑道上第一次留下腳印。首次人體數(shù)據(jù)不會(huì)立刻產(chǎn)生商業(yè)估值，但它界定了一家公司是否有資格進(jìn)入全球早期創(chuàng)新俱樂(lè)部的門檻。

圖：ASCO 數(shù)據(jù)價(jià)值四大評(píng)判維度

ASCO不生產(chǎn)催化劑。它只是一面鏡子，照出這個(gè)行業(yè)里誰(shuí)在建造，誰(shuí)在粉飾。

而鏡子從來(lái)不會(huì)說(shuō)謊。