上海
帕金森病和多系統萎縮早期癥狀相似，患者都可能出現行動遲緩、震顫、走路不穩等表現，臨床上長期面臨鑒別難題。記者今天上午從上海交通大學獲悉，中國科學團隊發現腦脊液中的蛋白TPPP/p25，成為區分這兩類疾病的新標志物，為神經退行性疾病早期診斷和精準分型提供新檢測技術。由上海交通大學李丹團隊、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰團隊、復旦大學附屬華山醫院王堅團隊共同完成的相關研究昨晚在線發表于《細胞》（Cell）雜志。
中國科學家助力帕金森早期診斷登上全球頂刊新聞發布會現場 攝影：陶磊
鎖定疾病標志物
神經退行性疾病與衰老密切相關，全球患者目前已超過6000萬。隨著老齡化加劇，盡早判斷疾病類型關系到患者能否獲得更合適的治療和管理。但是，帕金森病和多系統萎縮都屬于“突觸核蛋白病”，都與一種名為α-突觸核蛋白的異常蛋白有關，可兩者“同相異病”——在帕金森病中，病變主要攻擊神經元；在多系統萎縮中，病變主要發生在少突膠質細胞。
精準“對號入座”的診斷因此十分困難。研究團隊解釋，現有常規檢測方法可以判斷患者體內是否存在異常蛋白，卻難以分清問題主要出在哪類細胞上，“就好比在河水中檢測到污染物，卻無法判斷污染源來自哪條支流?！迸R床研究中有相當一部分早期被診斷為帕金森病的患者，最終可能被證實為多系統萎縮。
研究團隊決定打破傳統思路，不再只盯著α-突觸核蛋白本身，而是轉向“上游”，在大腦中尋找更能代表疾病來源的“身份密碼”。于是，一個少突膠質細胞中此前長期未被重視的蛋白TPPP/p25被鎖定了?！斑@個蛋白主要存在于少突膠質細胞中。多系統萎縮的核心病理恰恰發生在這類細胞里。結合其他實驗證據，我們最初推測它可能是多系統萎縮的潛在病理標志物?！崩畹そ淌诮忉?。
中國科學家助力帕金森早期診斷登上全球頂刊新聞發布會現場 攝影：陶磊
設計高靈敏“探測器”
驗證這一判斷并不容易。TPPP/p25十分“低調”——在正常生理狀態下，常處于自抑制的保護構象；要讓它呈現病理狀態，需要模擬病理環境，誘導其異常聚集；使發生聚集，其含量也極其微小，常規手段難以檢測。
但是研究團隊并未放棄這個隱秘的關鍵角色，用了整整七年步步攻克難關。利用冷凍電鏡技術，研究團隊解析了TPPP/p25淀粉樣纖維的原子級結構，并據此設計出名為miniCORE的蛋白片段，相當于有了高靈敏度“探測器”和“放大器”，能夠識別腦脊液中極微量的病理種子，并把信號放大到可檢測水平。基于這一設計，團隊建立了TPPP/p25-SAA全新檢測方法。
TPPP/p25自抑制聚集的分子機制及TPPP/p25-SAA的建立與臨床應用
新方法在超過200例臨床樣本測試中，包括多系統萎縮、帕金森病、健康對照及其他疾病樣本，多系統萎縮患者的腦脊液樣本觸發了明顯擴增反應；帕金森病、阿爾茨海默病、路易體癡呆等其他疾病樣本則沒有明顯響應。這一結果提示，新檢測方法有望幫助醫生更準確地區分多系統萎縮與帕金森病等疾病。
目前，該檢測主要基于腦脊液樣本，研究團隊表示整探索將其拓展至血液等其他體液的可能。同時，研究團隊希望，與現有檢測互補，此類疾病的診斷將從傳統的臨床分型邁向更加精準的分子分型，從“有沒有異常蛋白”，獲得“更可能是哪一種病”的判斷，幫助患者抓住早期治療窗口。
原標題：《帕金森病和多系統萎縮早區分，中國團隊發現全新腦脊液“分型密碼”》
欄目編輯：郜陽
本文作者：新民晚報 易蓉
圖片來源：陶磊 研究者供圖
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