ATS 2026 | 張清玲教授：揭示EETs在EGPA中的核心機制，生物制劑開啟靶向治療新紀元

從EETs致病機制到生物制劑臨床應用，張清玲教授系統解析EGPA的診療新圖景。

2026年美國胸科學會年會（ATS 2026）上，嗜酸性粒細胞相關肺疾病成為備受關注的焦點之一。嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）作為一種罕見的、累及多系統的自身免疫性疾病，其發病機制與診療策略在本次大會上迎來了多項重要進展。“醫學界”特邀廣州醫科大學附屬第一醫院張清玲教授，結合其團隊在ATS 2026上公布的前沿研究，圍繞EGPA的流行病學、核心機制、早期識別、生物制劑應用及未來方向進行深度解讀。本文整理訪談精要如下。

醫學界：首先您能否為我們介紹一下，EGPA在我國及全球的流行病學現狀如何？它給患者帶來了哪些疾病負擔？

張清玲教授：

EGPA是一種罕見的自身免疫性疾病，全球患病率約為15.27例/百萬人，平均發病年齡為44歲，男女比例約為1.3:1。近年來，隨著我國臨床醫師認知水平和診斷技術的不斷提高，文獻報道的EGPA發病率呈逐年上升趨勢，但目前我國尚缺乏大規模的流行病學數據[1]。

EGPA可累及全身多個系統，最早且最易累及呼吸道，患者因出現哮喘樣癥狀常首診于呼吸內科。其臨床表現多樣，從哮喘樣癥狀、鼻竇炎，到肺部浸潤、周圍神經病變、心臟受累等，缺乏特異性，容易導致誤診和漏診，從發病到確診往往需要數年時間[1]。

由于EGPA診斷較為復雜，隨著疾病進展，患者可出現多系統受累，最終導致不可逆的器官損害，給患者帶來沉重的疾病負擔，同時也增加醫療資源的消耗。因此，早期診斷、規范治療以及并發癥管理在EGPA的臨床實踐中至關重要。

醫學界：本次ATS大會上，您和團隊公布了關于嗜酸性粒細胞胞外誘捕網（EETs）在EGPA中作用的研究。能否請您結合這一研究，為我們解析一下EGPA的核心發病機制，特別是嗜酸性粒細胞在其中扮演的角色？

張清玲教授：

EGPA的發病機制較為復雜，總體涉及嗜酸性粒細胞和抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）兩條核心通路共同作用導致的復雜免疫性疾病[1]。

EETs是由高度活化的致病性嗜酸性粒細胞釋放的網狀結構，其病理構成包括DNA骨架、瓜氨酸化組蛋白以及多種毒性顆粒蛋白（如主要堿性蛋白MBP、嗜酸性粒細胞過氧化物酶EPO）和胞漿蛋白（如半乳糖凝集素-10）。EETs是近年來EGPA研究領域的前沿熱點，當前觀點認為，EETs不僅是組織損傷的直接參與者，更是連接嗜酸性粒細胞炎癥、自身免疫與血栓形成的關鍵環節。在EGPA中，EETs的形成過程被稱為“EETosis”，這是一種獨特的裂解性程序性細胞死亡方式，與細胞凋亡或壞死不同，具有獨特的分子開關。

我們在本次ATS大會上展示的研究結果顯示，在活動期EGPA患者的病灶組織中直接觀察到了EETosis的關鍵證據；而緩解期EGPA患者的EETosis明顯減輕。這表明EETosis相關生物標志物可能成為反映疾病活動度的指標，并為未來潛在治療靶點的研發提供重要方向[2]。

嗜酸性粒細胞作為EGPA發生發展中的核心免疫細胞，貫穿疾病的前驅期、組織嗜酸性粒細胞浸潤期和血管炎期。

在前驅期：嗜酸性粒細胞數量增加主要引起呼吸道和鼻腔病癥，表現為喘息、呼吸困難、咳嗽以及鼻塞、嗅覺減退等[1,3]。

在組織嗜酸性粒細胞浸潤期：浸潤的嗜酸性粒細胞通過釋放嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP）、MBP、EPO等多種毒性蛋白，介導組織和器官損傷[1,4]。

在血管炎期：小動脈和小靜脈出現嗜酸性粒細胞性血管炎，同時血管外的嗜酸性粒細胞肉芽腫性纖維素性壞死也是EGPA的重要病理改變[1,3,5]。

需要指出的是，在EGPA病程演進過程中，前驅期、嗜酸性粒細胞浸潤期和血管炎期并非總是具有明確的分界。在臨床實踐中，結合患者臨床特點進行綜合分析與動態評估尤為重要。

醫學界：EGPA早期識別是臨床難點。本次ATS大會上是否有相關研究為EGPA的識別提供了新的思路？結合您與您團隊的研究，您認為臨床應如何提高EGPA的早期識別率？

張清玲教授：

EGPA的早期識別確實極具挑戰性，因其早期表現為哮喘樣癥狀，部分患者同時存在肺外臟器受累，常就診于不同科室，增加了診斷難度。

本次ATS大會上有一項國外研究對103例EGPA患者進行了回顧性分析[6]，結果顯示，即使正在接受高劑量吸入糖皮質激素及全身糖皮質激素治療的患者，仍有74%的誘導痰嗜酸性粒細胞>3%。值得注意的是，其中33%伴有痰嗜酸性粒細胞增多的患者并無明顯的氣道可逆性證據。這一發現與我們的研究結果存在一定差異。

我們團隊前期的一項回顧性研究總結了13例從哮喘演進為僅有呼吸系統受累的局限型EGPA、再進一步演進為系統性EGPA（伴肺外臟器損傷）的患者資料，結果顯示，血和誘導痰中嗜酸性粒細胞升高是局限型EGPA階段的顯著特征[7]。

因此，對于難治性哮喘合并全組副鼻竇炎、外周血嗜酸性粒細胞顯著升高，同時長期依賴糖皮質激素的患者，臨床醫師應高度警惕EGPA的可能，需密切隨訪。一旦發現患者出現肺外臟器損傷，應積極組織多學科會診以排查EGPA，從而實現早期診斷。

醫學界：在EGPA的治療方面，近年來生物制劑不斷取得進展和突破。能否請您結合相關臨床研究，介紹一下目前生物制劑在EGPA治療中的應用情況？

張清玲教授：

EGPA的治療目標在于盡快實現疾病緩解，長期維持各臟器功能，改善患者生活質量并提高預后[1]。傳統治療主要依賴糖皮質激素聯合或不聯合免疫抑制劑，但長期使用激素和免疫抑制劑會帶來較多不良反應，且復發率較高[8-11]。

鑒于嗜酸性粒細胞在EGPA發生發展中的核心作用，目前多個國際指南及我國《嗜酸性肉芽腫性多血管炎診治多學科專家共識（2025年版）》已將靶向嗜酸性粒細胞的生物制劑納入治療框架，推薦將其用于活動性非重度EGPA患者以及EGPA緩解期的維持治療[1,10,12]。

以下介紹兩種重要的抗嗜酸性粒細胞生物制劑：

美泊利珠單抗（抗IL-5單抗）通過特異性結合IL-5，阻斷IL-5通路，抑制體內嗜酸性粒細胞的活性并使其數量降至正常水平。國際多中心Ⅲ期MIRRA研究納入了136例復發或難治性EGPA患者，結果顯示，美泊利珠單抗治療組有28%的患者累計緩解時間達到24周以上，復發率顯著低于安慰劑組（1.14 vs. 2.27，P<0.001）；同時，44%的治療組患者實現了口服糖皮質激素減量至平均每日≤4.0mg[13]。在中國，美泊利珠單抗于2021年首次獲批EGPA適應癥。在我國牽頭聯合多學科制定的EGPA專家共識中指出，美泊利珠單抗可用于重度EGPA患者的維持緩解治療，對非重癥EGPA患者同樣可有效誘導和維持緩解[1]。

本瑞利珠單抗（抗IL-5受體α單抗）于2025年12月在中國獲批EGPA適應癥[14]。其藥理作用是通過結合嗜酸性粒細胞表面的IL-5受體，阻斷IL-5的激活作用，快速有效地清除血液和組織中的嗜酸性粒細胞。MANDARA研究是國際首個頭對頭比較本瑞利珠單抗與美泊利珠單抗治療EGPA的隨機對照非劣效試驗，結果顯示，接受本瑞利珠單抗治療的患者中58%實現疾病緩解，療效不劣于美泊利珠單抗（56%），且安全性相當[15]。一項針對本瑞利珠單抗治療EGPA的真實世界結局的系統文獻綜述，共納入2017年1月至2023年8月發表的7項隊列研究（306例患者）和34例病例報告（40例患者），結果證實，本瑞利珠單抗治療有助于EGPA患者實現口服糖皮質激素減量并降低疾病活動度，且療效不受ANCA狀態影響[16]。

注：以上研究結果來自不同研究，不能進行直接比較。

醫學界：展望未來，您認為在EGPA領域還有哪些值得深入探索的研究方向？臨床實踐中還面臨哪些未滿足的需求？

張清玲教授：

結合我們團隊的研究和當前文獻報道，我認為未來EGPA領域有以下幾方面值得深入探索：

第一，發病機制的深入研究。EGPA的發病涉及復雜的免疫機制，尤其是EGPA與哮喘的關系尚不明確。重度嗜酸性粒細胞表型哮喘演進為EGPA的機制可能與環境暴露（如過敏原、微生物、真菌、病毒等）及遺傳因素相關，需要多學科合作深入探索。

第二，加強跨學科研究合作。EGPA是以嗜酸性粒細胞浸潤為主要特征的系統性血管炎，與肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）等ANCA相關性血管炎具有不同的臨床特點。目前全球研究較少，未來亟需加強跨學科研究合作，以更好地闡明其發病機制和病理特征。

第三，新型生物制劑的優化與拓展。靶向IL-5/IL-5R通路的藥物（如本瑞利珠單抗、美泊利珠單抗、瑞替珠單抗等）已被證實能夠降低外周血嗜酸性粒細胞計數并減少口服糖皮質激素用量。未來需進一步探索其最佳給藥策略（如劑量調整、聯合用藥等），以期提高患者的長期緩解率。與此同時，針對其他嗜酸性粒細胞炎癥通路關鍵靶點的藥物，例如抗IgE單抗、抗IL-4Rα單抗以及抗胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）單抗等，在不同EGPA亞型中的應用及其療效評估，仍有待進一步研究。此外，補體受體拮抗劑、CAR-T等新興治療手段也亟待探索。

第四，其他未滿足的臨床需求。包括尋找有助于鑒別診斷和評估疾病活動度的特異性生物標志物（如誘導痰ANCA檢測等）；開展遺傳學研究；制定敏感度高且操作簡易的血管炎活動度、損傷和預后評價體系；優化共病及EGPA相關并發癥的管理等。這些問題都是未來臨床實踐中亟需解決的重要方向。

小結

張清玲教授結合其團隊在ATS 2026上公布的前沿研究，系統解析了EETs在EGPA發病機制中的核心作用，并圍繞EGPA的流行病學、早期識別、生物制劑應用及未來研究方向進行了深入分享。這些洞見不僅為EGPA的臨床診療提供了重要參考，也為推動嗜酸性粒細胞相關肺疾病的精準醫學發展貢獻了中國智慧。

專家簡介

張清玲

呼吸學科主任醫師、教授

• 廣州醫科大學附屬第一醫院國家呼吸醫學中心哮喘與呼吸免疫學科帶頭人

• 廣州國家實驗室/呼吸疾病全國重點實驗室雙聘PI

• 中國優秀呼吸醫師（2020）

• 國家呼吸醫學中心中國嗜酸粒細胞增多相關性疾病多學科診療協作組組長

• 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組組長

• 廣東省醫師協會呼吸科醫師分會主任委員

參考文獻：

[1]嗜酸性肉芽腫性多血管炎診治多學科專家共識編寫組. 嗜酸性肉芽腫性多血管炎診治多學科專家共識（2025年版）. 中華結核和呼吸雜志. 2025;48(5):418-439.

[2]Qingling Zhang. Eosinophil Extracellular Traps in Active EGPA: A Key Pathogenic Mechanism and Biomarker for Disease Activity. ATS 2026. P225.

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[14]凡舒卓在華獲批新適應癥，用于治療成人嗜酸性肉芽腫性多血管炎. https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2025/12-25-02.html. （訪問日期：2026年5月21日）

[15]Wechsler ME, Nair P, Terrier B, et al. Benralizumab versus Mepolizumab for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2024;390(10):911-921.

[16]D.J. Jackson, A. Shavit, N. Ding, et al. Systematic Literature Review of Real-world Outcomes of Benralizumab in Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A5383.

本文受訪專家：張清玲教授

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