《自然·通訊》微環(huán)境反饋調(diào)節(jié)水凝膠作為活性傷口愈合材料！

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背景介紹

生理和病理過程中，微環(huán)境及相關(guān)參數(shù)通常呈現(xiàn)動態(tài)時序變化。例如，傷口pH值會隨愈合階段發(fā)生演變，血糖水平(BGL)既遵循晝夜節(jié)律又在糖尿病治療中動態(tài)波動。因此，使治療策略與這些微環(huán)境變化相協(xié)調(diào)以實現(xiàn)實時調(diào)控，已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵要點之一。這亟需開發(fā)能隨體內(nèi)微環(huán)境變化發(fā)生動態(tài)轉(zhuǎn)變的適應(yīng)性調(diào)控生物材料。

受生物體系動態(tài)非平衡特性的啟發(fā)，具有時序響應(yīng)、自適應(yīng)和交互功能的水凝膠近期蓬勃發(fā)展，不僅引發(fā)重大研究興趣，更為新一代智能生物材料開辟了前景。過去十年間，研究者通過化學(xué)/物理燃料驅(qū)動策略，構(gòu)建了具有動力學(xué)不對稱能量輸入/反饋特性且可時序編程的動態(tài)水凝膠材料。這類動態(tài)水凝膠通常整合了兩種動力學(xué)迥異的反應(yīng)路徑：燃料驅(qū)動活化與反饋驅(qū)動失活。在燃料供給下，凝膠前體發(fā)生活化并自組裝形成水凝膠態(tài)；同時燃料被持續(xù)消耗（或失活），導(dǎo)致前體組裝傾向降低并最終引發(fā)凝膠解體。該系統(tǒng)由此在瞬態(tài)凝膠組裝態(tài)與解離初始態(tài)之間切換，實現(xiàn)自主、時序依賴的適應(yīng)性行為。盡管仿生水凝膠已取得豐碩成果，但能實現(xiàn)微環(huán)境適應(yīng)-交互-調(diào)控一體化的動態(tài)水凝膠生物材料仍鮮有報道。

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設(shè)計思路

針對糖尿病傷口這一臨床難題——其復(fù)雜的傷口微環(huán)境使其成為生物材料研究的理想模型——本研究設(shè)計了一種血糖響應(yīng)性動態(tài)水凝膠作為微環(huán)境反饋調(diào)節(jié)敷料。該交互式動態(tài)水凝膠基于pH敏感性亞胺希夫堿交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，負(fù)載葡萄糖氧化酶(GOx)/過氧化氫酶(CAT)酶對，能夠根據(jù)糖尿病傷口血糖波動發(fā)生動力學(xué)不對稱的溶膠-凝膠循環(huán)(圖1A)。基于慢性傷口床的堿性環(huán)境，該水凝膠以堿性pH為燃料實現(xiàn)原位成型并封閉創(chuàng)面。凝膠形成后，封裝的GOx持續(xù)消耗局部血糖并產(chǎn)生葡萄糖酸，通過裂解亞胺希夫堿交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)逐漸解離水凝膠，從而形成反饋回路(圖1B)。釋放的GOx進一步消耗傷口床葡萄糖，導(dǎo)致微環(huán)境血糖水平下降。這一過程依次阻斷凝膠酸化/降解與GOx釋放的級聯(lián)反應(yīng)，避免血糖和pH的持續(xù)降低(圖1B)，最終實現(xiàn)傷口"穩(wěn)態(tài)"血糖與pH值，為糖尿病傷口組織修復(fù)提供最優(yōu)微環(huán)境。實驗結(jié)果顯示，采用這種微環(huán)境反饋調(diào)節(jié)水凝膠敷料治療的I型糖尿病小鼠，其傷口愈合顯著改善(圖1C)，充分展現(xiàn)了該材料作為未來治療范式的臨床應(yīng)用潛力。

圖1.OSA-GEL@GC水凝膠的制備示意圖及其對糖尿病傷口愈合的影響

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文章要點

圖2. 水凝膠敷料的化學(xué)性質(zhì)和力學(xué)表征

圖3. 水凝膠的體外分析

圖4. OSA-GEL@GC水凝膠敷料體內(nèi)傷口微環(huán)境動態(tài)調(diào)節(jié)及糖尿病傷口愈合效果評價

圖5. 傷口愈合過程中的血管生成和血管化分析

圖6. OSA-GEL@GC水凝膠對減輕小鼠傷口炎癥的評價

圖7. OSA-GEL@GC水凝膠處理HUVEC的批量RNA測序結(jié)果

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文章總結(jié)

本研究開發(fā)了一種用于治療糖尿病傷口的微環(huán)境反饋調(diào)控水凝膠。該動態(tài)水凝膠敷料通過精妙設(shè)計的pH依賴性燃料/抗燃料反饋回路和葡萄糖氧化酶（GOx）的微環(huán)境適應(yīng)性釋放機制，能夠維持傷口部位血糖水平和pH值的動態(tài)平衡，從而創(chuàng)造有利于組織修復(fù)的微環(huán)境。實驗結(jié)果表明，所開發(fā)的水凝膠在加速I型糖尿病傷口愈合方面表現(xiàn)出卓越功效，具體表現(xiàn)為：促進血管快速新生、實現(xiàn)完整上皮再生、增加膠原沉積、減輕炎癥反應(yīng)，并能促使巨噬細胞由促炎表型向抗炎表型極化。這種基于生物信號交互反饋機制開發(fā)的水凝膠為構(gòu)建原型活體生物材料提供了新思路，在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大潛力。

在本體系中，封裝于OSA-GEL@GC水凝膠中的GOx通過持續(xù)消耗局部血糖并產(chǎn)生葡萄糖酸，逐步解離希夫堿交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，從而引發(fā)水凝膠力學(xué)性能的動態(tài)變化。已有研究表明，水凝膠剛度主要通過調(diào)控細胞增殖期活動來影響傷口愈合。此外，具有可降解交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的水凝膠能夠促進細胞鋪展、遷移及促血管生成細胞因子的分泌，這對傷口愈合至關(guān)重要。因此，力學(xué)性能（如剛度）和降解特性是設(shè)計合成水凝膠傷口敷料時需要重點考量的兩個關(guān)鍵參數(shù)。在后續(xù)研究中，我們將系統(tǒng)探究這種動態(tài)水凝膠的剛度和降解特性對傷口愈合過程中細胞行為調(diào)控的作用機制。

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聲明

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論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-60858-3#Fig3

來源：李強課題組