在生存獲益與功能保護(hù)之間，低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤的決策思考

在神經(jīng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是過(guò)去二十年最具里程碑意義的進(jìn)展之一。隨著分子病理學(xué)研究的不斷深入，世界衛(wèi)生組織（WHO）在 2021 版中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類中，已將 IDH 突變狀態(tài)確立為成人彌漫性腦膠質(zhì)瘤分型與命名的核心分子標(biāo)志物之一[1]。

然而，低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤在大多數(shù)情況下仍屬于最終無(wú)法治愈的浸潤(rùn)性腫瘤[2,3]。盡管早期切除能夠?yàn)?IDH 突變患者帶來(lái)生存獲益，但長(zhǎng)期隨訪研究顯示，該人群仍存在持續(xù)生長(zhǎng)、疾病進(jìn)展及惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[4,5]。由此，其術(shù)后管理逐漸暴露出一個(gè)核心難題：在風(fēng)險(xiǎn)分層尚無(wú)統(tǒng)一、可靠標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)實(shí)困境中，患者的個(gè)體化治療面臨兩難的選擇——單純「觀察等待」可能延誤干預(yù)時(shí)機(jī)，而過(guò)早啟動(dòng)放化療又可能帶來(lái)長(zhǎng)期神經(jīng)功能及生活質(zhì)量方面的代價(jià)。如何在延緩疾病進(jìn)展與保護(hù)神經(jīng)功能之間取得更合理的平衡，成為低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤術(shù)后管理中反復(fù)討論、卻尚未得到理想解決的關(guān)鍵問(wèn)題。對(duì)此，「丁香園腫瘤時(shí)間」特邀首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院張俊平教授，系統(tǒng)分析術(shù)后診療策略的循證基礎(chǔ)，并探討當(dāng)前未滿足的治療需求及潛在的發(fā)展方向。

術(shù)后「觀察等待」：循證支持，但相對(duì)保守的管理策略

1、循證基礎(chǔ)與初衷

在低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤的術(shù)后管理中，「觀察等待」長(zhǎng)期被視為一種相對(duì)保守的管理方式。國(guó)內(nèi)外指南均將術(shù)后觀察隨訪作為部分低風(fēng)險(xiǎn)患者的可選策略，其前提在于嚴(yán)格、規(guī)范的影像學(xué)與臨床隨訪[5-7]。對(duì)于實(shí)現(xiàn)全切或近全切、且缺乏明顯高危因素的患者，延遲放化療的初衷在于盡量規(guī)避早期治療相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其是對(duì)認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的潛在長(zhǎng)期影響[5,6,8]。

2、腫瘤進(jìn)展的客觀現(xiàn)實(shí)

需要強(qiáng)調(diào)的是，「觀察等待」并不意味著疾病處于靜止?fàn)顟B(tài)。未接受進(jìn)一步抗腫瘤治療時(shí)，低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤可能呈持續(xù)生長(zhǎng)趨勢(shì)[3]。研究顯示，部分低級(jí)別膠質(zhì)瘤病灶的生長(zhǎng)速度甚至可超過(guò) 10 mm/年，且體積增長(zhǎng)效應(yīng)隨時(shí)間逐步累積[9-11]。

近期研究顯示，低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者整體腫瘤體積增長(zhǎng)率（TVGR）為 10.46% / 6 個(gè)月，倍增時(shí)間為 3.5 年，且腫瘤體積的增長(zhǎng)與死亡風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)（HR = 3.83, P < 0.0001）[10]。中國(guó)研究數(shù)據(jù)亦提示，WHO CNS 2 級(jí) IDH 突變型膠質(zhì)瘤的平均惡性轉(zhuǎn)化時(shí)間為 63.5 個(gè)月，而 WHO CNS 3 級(jí) IDH 突變型膠質(zhì)瘤向更高級(jí)別進(jìn)展的時(shí)間更短[12]。

圖 1 IDH 突變型膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化時(shí)間[12]

這意味著，「觀察等待」本質(zhì)上是一種延遲干預(yù)策略，部分患者在隨訪過(guò)程中仍可能出現(xiàn)影像學(xué)或臨床進(jìn)展。一旦發(fā)生進(jìn)展，往往伴隨神經(jīng)功能受損、癥狀加重及后續(xù)治療窗口收窄[5,7]。

3、被低估的心理與生活質(zhì)量負(fù)擔(dān)

除腫瘤生物學(xué)進(jìn)展外，長(zhǎng)期「帶瘤生存」?fàn)顟B(tài)對(duì)患者心理和生活質(zhì)量的影響亦逐漸受到關(guān)注。反復(fù)影像學(xué)隨訪及對(duì)疾病進(jìn)展不確定性的擔(dān)憂，可使部分患者長(zhǎng)期處于焦慮、緊張甚至抑郁狀態(tài)[13]。這種心理負(fù)擔(dān)不僅可能影響患者的生活質(zhì)量，也可能在一定程度上干擾后續(xù)治療決策的穩(wěn)定性，尤其在年輕患者和社會(huì)功能活躍人群中更為突出[14]。

早期放化療：部分人群獲益明確，但并非毫無(wú)代價(jià)

1、生存獲益的循證基礎(chǔ)及爭(zhēng)議

低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤并非單一疾病實(shí)體，不同分子分型患者對(duì)早期放化療的獲益存在明顯差異。現(xiàn)有循證證據(jù)主要來(lái)源于多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，但這些研究在入組標(biāo)準(zhǔn)、治療策略及終點(diǎn)設(shè)置方面差異較大，其結(jié)論并未形成一致共識(shí)，更多反映了放化療獲益的條件性與不確定性。

在 IDH 突變、1p/19q 非共缺失的低級(jí)別星形腦膠質(zhì)瘤患者中，RTOG 9802 研究顯示，對(duì)于具有高危特征（如年齡 ≥ 40 歲或未實(shí)現(xiàn)全切）的患者，放療聯(lián)合丙卡巴肼、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿（PCV）化療可改善患者總體生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）[3]。然而，該研究并未覆蓋低危人群，其結(jié)果主要適用于特定亞群，難以回答是否需要在疾病早期即普遍啟動(dòng)放化療這一更廣泛的臨床問(wèn)題。

EORTC 22033-26033 研究[15]在低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者中比較了放療與替莫唑胺（TMZ）單藥作為初始治療策略的效果，結(jié)果顯示，總體人群的 PFS 并未表現(xiàn)出顯著差異，不同分子亞型間的治療反應(yīng)亦存在明顯異質(zhì)性，提示早期放療并非在所有患者中均具優(yōu)勢(shì)。

圖 2 低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤放療組和 TMZ 組 PFS[15]

在 IDH 突變、1p/19q 非共缺失的 3 級(jí)星形腦膠質(zhì)瘤中，CATNON 研究[16]進(jìn)一步揭示了放化療獲益的復(fù)雜性：放療后輔助 TMZ 可改善 OS，但同步 TMZ 并未帶來(lái)明確生存獲益。

圖 3 全體患者 OS (A) 同步用 TMZ vs. 未使用; (B) 輔助用 TMZ vs. 未使用 [16]

相較于3 級(jí)病變，TMZ 在 2 級(jí)星形腦膠質(zhì)瘤中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)則更為有限。目前，雖然臨床上常因毒性考量以 TMZ 替代 PCV 方案，但相關(guān)證據(jù)多源于單臂 II 期研究（如 RTOG 0424 研究[17]提示了放療聯(lián)合 TMZ 的潛在獲益），而在 EORTC 22033-26033 研究[15]的亞組分析中，單純 TMZ 治療并未顯示出優(yōu)于單純放療的療效趨勢(shì)。

總的來(lái)說(shuō)，目前尚缺乏高等級(jí) III 期隨機(jī)對(duì)照研究證明 TMZ 在 2 級(jí)星形腦膠質(zhì)瘤中的 OS 獲益等同或優(yōu)于傳統(tǒng)的放療聯(lián)合 PCV 方案（如 RTOG 9802 研究）。因此，TMZ 在 2 級(jí)的確切應(yīng)用價(jià)值及最佳干預(yù)時(shí)機(jī)，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。這再次提示放化療并非簡(jiǎn)單的「早用即優(yōu)」，而需兼顧治療組成與時(shí)序的個(gè)性化決策。

對(duì)于 IDH 突變并伴 1p/ 19q 共缺失的低級(jí)別少突腦膠質(zhì)瘤患者，EORTC 26951 和 RTOG 9402 的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，放療聯(lián)合 PCV 化療可顯著改善患者 OS [3,18]。但即便在循證基礎(chǔ)相對(duì)充分的亞型中，長(zhǎng)期毒性及其對(duì)認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響，仍是臨床決策中無(wú)法回避的重要考量。

總體而言，現(xiàn)有證據(jù)更多揭示了放化療在特定人群中的潛在獲益，而非為所有低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者提供統(tǒng)一答案。這種證據(jù)層面的不確定性，使低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤術(shù)后管理在不同人群中的決策策略長(zhǎng)期存在討論空間。

2、核心代價(jià)：神經(jīng)認(rèn)知功能的長(zhǎng)期影響

在肯定部分患者生存獲益的同時(shí)，早期放化療的代價(jià)同樣不可忽視。放療相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷往往在長(zhǎng)期隨訪中逐漸顯現(xiàn)，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力及執(zhí)行功能下降[8]。對(duì)于預(yù)期生存期較長(zhǎng)、仍處于學(xué)習(xí)或社會(huì)功能活躍期的患者而言，這類影響可能持續(xù)多年，并對(duì)職業(yè)發(fā)展、社會(huì)參與和整體生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[8,19]。

此外，PCV 方案常伴隨較為明顯的血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)；TMZ 雖然整體耐受性相對(duì)較好，但仍存在骨髓抑制等風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步增加患者治療負(fù)擔(dān)[3,20]。

3、臨床實(shí)踐中的現(xiàn)實(shí)考量

在實(shí)際臨床決策中，早期放化療并不適用于所有低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者。現(xiàn)有研究在隨訪時(shí)間、樣本規(guī)模及人群異質(zhì)性方面仍存在一定局限，使得臨床醫(yī)生在制定個(gè)體化方案時(shí)，往往需要在疾病控制與功能保護(hù)之間進(jìn)行反復(fù)權(quán)衡[3]。當(dāng)前，如何在確保不同分型患者的長(zhǎng)期生存獲益的同時(shí)，最大限度降低對(duì)神經(jīng)功能和生活質(zhì)量的長(zhǎng)期影響，仍缺乏統(tǒng)一答案。

焦點(diǎn)聚焦：未被滿足的臨床需求與未來(lái)方向

1、精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分層工具仍顯不足

目前，低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者的術(shù)后管理決策仍主要依賴年齡、切除程度、臨床癥狀等傳統(tǒng)指標(biāo)[3,7]。然而，這些指標(biāo)在預(yù)測(cè)個(gè)體化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)方面存在明顯局限，尚不足以精準(zhǔn)區(qū)分「可長(zhǎng)期安全觀察」的患者與「可能需要更早干預(yù)」的高風(fēng)險(xiǎn)人群[21]。在缺乏精細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)分層工具的情況下，臨床決策往往只能在「延遲干預(yù)」與「提前放化療」之間進(jìn)行權(quán)衡，客觀上加劇了治療選擇的不確定性。

2、由被動(dòng)觀察向主動(dòng)管理的現(xiàn)實(shí)需求

盡管現(xiàn)有治療手段在改善生存方面已取得重要進(jìn)展，但在神經(jīng)功能和生活質(zhì)量保護(hù)方面仍存不足[2]。由此產(chǎn)生的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題是：是否存在一種能夠在疾病早期階段延緩腫瘤進(jìn)展，同時(shí)盡量減少神經(jīng)功能影響、并適合長(zhǎng)期管理的策略？

隨著對(duì)腦膠質(zhì)瘤分子驅(qū)動(dòng)機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，圍繞 IDH 突變等關(guān)鍵分子異常的靶向治療策略逐漸進(jìn)入研究視野。INDIGO 等研究結(jié)果顯示，對(duì)于 IDH 突變的 2 級(jí)殘留或復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，IDH 抑制劑（如 Vorasidenib）可顯著延長(zhǎng)中位 PFS，并顯著推遲患者接受放化療的時(shí)間[22]。

IDH 抑制劑的出現(xiàn)，在「被動(dòng)觀察」與「高毒性放化療」之外找到了一條新的道路。它提供了一種在疾病早期即進(jìn)行分子靶向干預(yù)的機(jī)會(huì)，既能通過(guò)抑制代謝重構(gòu)來(lái)控制腫瘤生長(zhǎng)，又能最大程度地保留患者的神經(jīng)認(rèn)知功能，也反映了臨床對(duì)更溫和、可長(zhǎng)期管理方案的現(xiàn)實(shí)期待。

3、生活質(zhì)量與長(zhǎng)期隨訪管理仍待完善

除治療手段本身外，低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤患者通常需要長(zhǎng)期隨訪。如何在隨訪過(guò)程中系統(tǒng)評(píng)估認(rèn)知功能變化、心理狀態(tài)及生活質(zhì)量，目前尚缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的管理路徑[14]。此外，青少年患者、功能區(qū)腫瘤患者及長(zhǎng)期生存者，在治療決策中面臨更復(fù)雜的權(quán)衡，其對(duì)認(rèn)知功能和社會(huì)功能保護(hù)的需求尤為突出[6]。因此，如何在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，構(gòu)建兼顧疾病控制、神經(jīng)功能保護(hù)與生活質(zhì)量評(píng)估的系統(tǒng)化管理模式，已成為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤臨床實(shí)踐中亟待解決的問(wèn)題之一。

結(jié)語(yǔ)

低級(jí)別 IDH 突變型膠質(zhì)瘤并非「低風(fēng)險(xiǎn)即可忽略」的疾病，「觀察等待」與「早期干預(yù)」并非對(duì)立，而是疾病管理連續(xù)譜上的不同選擇。在當(dāng)前證據(jù)體系下，如何在延緩疾病進(jìn)展的同時(shí)，最大限度保護(hù)神經(jīng)功能與生活質(zhì)量，仍缺乏理想答案。未來(lái)，隨著更安全、有效的新治療策略（如 IDH 抑制劑等靶向治療）的探索與臨床轉(zhuǎn)化，以及低級(jí)別 IDH 突變腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后管理在真實(shí)世界研究和長(zhǎng)期隨訪中不斷驗(yàn)證，有望在優(yōu)化現(xiàn)有方案的基礎(chǔ)上，為不同風(fēng)險(xiǎn)人群提供更合理、可持續(xù)的長(zhǎng)久獲益。

張俊平 教授

• 教授、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師
• 腫瘤學(xué)博士神經(jīng)腫瘤化療博士后
• 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院副院長(zhǎng)、神經(jīng)腫瘤化療科主任
• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員
• 北京抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專委會(huì)青年委員會(huì)主任委員
• 哈佛大學(xué) Dana-Farber 腫瘤中心神經(jīng)腫瘤化療訪問(wèn)學(xué)者

• 專業(yè)方向：
• 專注神經(jīng)腫瘤化療 21 年，擅長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、惡性腦膜瘤、胚胎性腫瘤等原發(fā)惡性腦腫瘤的化療。尤其在分子病理指導(dǎo)的惡性膠質(zhì)瘤臨床個(gè)體化化療及分子靶向藥物治療方面有深入研究。

文章轉(zhuǎn)載：丁香園腫瘤時(shí)間公眾號(hào)

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內(nèi)容策劃：kaiyan

項(xiàng)目審核：呂雪

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