去生殖細(xì)胞延壽60%，背后有新瓜？這個(gè)蛋白不靠自噬，也促長(zhǎng)壽

去掉生殖細(xì)胞的線蟲(chóng)，壽命延長(zhǎng)了約60%[1]；人類(lèi)數(shù)據(jù)中，太監(jiān)能比普通男性多14-19年[2]……在抗衰老圈，“生殖力下降反而活得久”老生常談。然而背后的原因，至今還沒(méi)真正講清楚。

圖注：韓國(guó)太監(jiān)比普通男性的平均壽命要長(zhǎng)[2]

一種主流解釋是：當(dāng)失去生殖能力后，身體會(huì)把原本用于生孩子的資源，轉(zhuǎn)投到體細(xì)胞的自我修復(fù)中。比如自噬（細(xì)胞清理廢物的過(guò)程）變強(qiáng)，通常被認(rèn)為是關(guān)鍵的機(jī)制之一

然而，最近有項(xiàng)研究顯示，一個(gè)自噬蛋白，可能在“嘎蛋蛋延壽”中起著關(guān)鍵作用。有意思的是，它調(diào)控壽命，竟繞開(kāi)了自噬這一本職，而與代謝調(diào)控有關(guān)[3]，又是延壽新機(jī)制？

今天這個(gè)“有點(diǎn)料”的蛋白名為ATG-18（自噬相關(guān)蛋白18）。它是一種在進(jìn)化上高度保守的蛋白（哺乳動(dòng)物中的同源蛋白為WIPI1/2），主要的活兒是調(diào)控自噬。

具體來(lái)說(shuō)，ATG-18能通過(guò)特異性地結(jié)合磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）脂質(zhì)信號(hào)分子被招募。接著它會(huì)與搭檔蛋白ATG-2等形成復(fù)合物，以促進(jìn)自噬體膜擴(kuò)張的方式來(lái)參與整個(gè)自噬。

圖注：自噬體的形成及自噬過(guò)程

如前所述，自噬系統(tǒng)活躍，意味著細(xì)胞能及時(shí)清除損傷成分、防止毒性物的積累，從而成為多種延壽機(jī)制的關(guān)鍵解釋之一。

比如有研究指出：當(dāng)把線蟲(chóng)的生殖細(xì)胞去除后，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)自噬系統(tǒng)的活性會(huì)高度開(kāi)啟，并且與脂質(zhì)分解代謝途徑相互依賴，共同調(diào)控著線蟲(chóng)的壽命。相反，全身性抑制atg-18等一眾自噬基因，則會(huì)導(dǎo)致這些線蟲(chóng)長(zhǎng)壽的效果消失[4]。

圖注：抑制自噬基因使生殖細(xì)胞缺失線蟲(chóng)不再延壽

按順利成章的理解：ATG-18是參與自噬的關(guān)鍵蛋白，在長(zhǎng)壽動(dòng)物中觀察到它的表達(dá)量升高，那八成是整個(gè)自噬系統(tǒng)正在開(kāi)足馬力。

然而，今天的研究告訴我們：不全是！

研究人員在先天缺失生殖細(xì)胞的線蟲(chóng)（glp-1突變體，以下簡(jiǎn)稱“去生殖線蟲(chóng)”）中，觀察到了與之前研究類(lèi)似的現(xiàn)象——全身性抑制自噬基因（如atg-18、unc-51）后，這些線蟲(chóng)變得不再長(zhǎng)壽。

這先回應(yīng)了之前的研究，說(shuō)明整體水平的自噬活性對(duì)去生殖線蟲(chóng)的長(zhǎng)壽的確重要。

圖注：全身性抑制自噬基因?qū)е氯ド尘€蟲(chóng)延壽效果消失

但有意思的是，在單個(gè)組織層面，只有在神經(jīng)和腸道中抑制atg-18基因后，才會(huì)讓去生殖線蟲(chóng)不再長(zhǎng)壽。而在肌肉、皮膚等組織中抑制atg-18，或者，在神經(jīng)和腸道中抑制其他自噬基因，線蟲(chóng)的壽命幾乎不被影響

圖注：在全身及不同組織中抑制atg-18對(duì)去生殖線蟲(chóng)壽命的影響

這就奇怪了，大家都是自噬基因，都在組織中（神經(jīng)和腸道）被抑制，如果是自噬活性下降起作用，為什么只有抑制atg-18才會(huì)導(dǎo)致去生殖線蟲(chóng)不再長(zhǎng)壽呢？

這可能說(shuō)明在某一個(gè)組織里，自噬稍微下降點(diǎn)，并不會(huì)直接把去生殖帶來(lái)的長(zhǎng)壽效果破壞掉（即自噬增強(qiáng)延壽，更依賴一定程度的整體自噬水平，或需要在幾個(gè)關(guān)鍵組織中一起發(fā)揮作用）；

但atg-18這個(gè)例外——單個(gè)組織抑制即可破壞延壽效果，讓研究者不得不懷疑：去生殖線蟲(chóng)神經(jīng)和腸道中的ATG-18蛋白，很可能“兼職”著獨(dú)立于自噬的、與長(zhǎng)壽有關(guān)的工作

圖注：神經(jīng)（左）和腸道（右）中的ATG-18基本不在自噬體上，而在自噬體外，說(shuō)明它們通過(guò)非自噬過(guò)程發(fā)揮作用

ATG-18這套“手段”具體是啥？答案或許能追溯到1999年。

這一年，Cynthia Kenyon教授團(tuán)隊(duì)發(fā)文表明：用激光去除線蟲(chóng)的生殖系前體細(xì)胞，可使其壽命延長(zhǎng)約60%，并證明生殖細(xì)胞的狀態(tài)變化會(huì)通過(guò)信號(hào)影響全身的衰老

圖注：Cynthia Kenyon教授

回看今天的研究：在這些去生殖線蟲(chóng)體內(nèi)，ATG-18蛋白的水平出現(xiàn)了明顯上升，而且就集中在神經(jīng)系統(tǒng)和腸道

所以，ATG-18，就是那個(gè)因線蟲(chóng)生殖細(xì)胞狀態(tài)發(fā)生改變，而被特異性地在神經(jīng)和腸道中調(diào)動(dòng)，來(lái)參與壽命調(diào)控的關(guān)鍵蛋白

圖注：去除生殖細(xì)胞，線蟲(chóng)體內(nèi)ATG-18蛋白水平升高

不過(guò)，ATG-18并不單獨(dú)行動(dòng)，它會(huì)與一個(gè)叫做PCK-2（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2）的分子一起合作。PCK-2糖異生（把非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化成葡萄糖）過(guò)程中的關(guān)鍵代謝酶，參與代謝調(diào)控和長(zhǎng)壽

研究發(fā)現(xiàn)，ATG-18會(huì)在自噬體外與PCK-2結(jié)合，并在蛋白層面調(diào)控其穩(wěn)定性或功能（不影響其基因的表達(dá)）。

此外，雖然提高PCK-2的表達(dá)可以促進(jìn)線蟲(chóng)長(zhǎng)壽，但這一效果缺了ATG-18則會(huì)完全消失，說(shuō)明ATG-18位于PCK-2的上游，是它發(fā)揮延壽功能所必需的

圖注：ATG-18與PCK-2發(fā)生結(jié)合（上）；ATG-18特異性地影響PCK-2的水平（下）

值得一提的是，研究人員只在去生殖線蟲(chóng)的腸道中發(fā)現(xiàn)，抑制PCK-2的表達(dá)會(huì)讓長(zhǎng)壽效果消失，而在其他組織中不影響線蟲(chóng)長(zhǎng)壽

這直接將ATG-18與PCK-2合作的場(chǎng)合定位在了腸道，大概率因?yàn)镻CK-2的主要功能與代謝相關(guān)，而腸道是線蟲(chóng)體內(nèi)的代謝中心。

雖然這項(xiàng)研究暫時(shí)沒(méi)有討論在此模型下，PCK-2后的具體細(xì)節(jié)，以及神經(jīng)元中ATG-18又如何發(fā)揮作用（這都是未來(lái)要探索的有趣問(wèn)題），但它表明了一個(gè)獨(dú)特的延壽機(jī)制：

當(dāng)線蟲(chóng)失去生殖細(xì)胞后，會(huì)特異性地上調(diào)神經(jīng)和腸道中的ATG-18蛋白。其中在腸道，ATG-18會(huì)與代謝酶PCK-2結(jié)合，以一種不依賴于其經(jīng)典自噬功能的全新策略（可能促進(jìn)了代謝重編程），驅(qū)動(dòng)壽命的延長(zhǎng)

一個(gè)自噬蛋白能承擔(dān)“副業(yè)”不稀奇，比如酵母的ATG-18還介導(dǎo)囊泡分裂[5]、線蟲(chóng)ATG-16.2還能調(diào)控細(xì)胞的外排體（細(xì)胞的“垃圾清運(yùn)車(chē)”），維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)[6]……

重要的是，我們發(fā)現(xiàn)在延壽這條路上，經(jīng)典之外仍有被低估的調(diào)控層級(jí)，而那些緊盯單一自噬基因的研究方法，從今天的視角看，可能不夠區(qū)分延壽到底是自噬還是諸如ATG蛋白非經(jīng)典功能的功勞，研究需要更嚴(yán)謹(jǐn)。

反過(guò)來(lái)想，這也是好事。因?yàn)殡x長(zhǎng)壽更近的方法，不是一下子解決所有問(wèn)題，而正是因?yàn)槲覀冊(cè)诿總€(gè)“已知”旁寫(xiě)下了“未知”，并讓它一點(diǎn)點(diǎn)變得可被理解和利用……

參考文獻(xiàn)