新型帕金森病療法或可明顯減少致病蛋白，為患者帶來新曙光

帕金森病是常見的神經退行性疾病之一，患者以靜止性震顫、運動遲緩等運動癥狀為主要特征，同時伴有認知、睡眠和自主神經功能障礙等非運動癥狀。隨著病情進展，大多數患者最終會發展為嚴重殘疾。

目前的治療策略主要是幫助緩解運動癥狀，但無法有效延緩疾病進展。科學家們仍在尋找能夠真正改變疾病進程的治療方法。過往研究已經發現，LRRK2基因變異是家族性帕金森病常見的遺傳病因之一，同時也是散發性帕金森病的危險因素。

圖片來源：123RF

功能上，LRRK2編碼富含亮氨酸重復激酶2，致病變異往往會增加該激酶的活性，并導致神經元內囊泡運輸失調，溶酶體功能異常。因此，降低LRRK2水平或抑制激酶活性，成為了治療帕金森病的潛在方向。

近期，《自然-醫學》雜志展示了一項LRRK2靶向藥物BIIB094的1期臨床試驗數據。BIIB094是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，可降低中樞神經系統中LRRK2 的mRNA水平，從而減少LRRK2蛋白的產生。試驗結果表明，BIIB094能安全地降低帕金森病患者腦脊液的LRRK2蛋白水平。無論患者是否攜帶已知的LRRK2突變，都能產生這一變化。

不過，研究者指出這項試驗并非旨在評估臨床獲益，例如運動能力、認知能力或疾病進展方面的變化。未來仍需要開展更大規模、更長期的研究，才能確定降低LRRK2水平是否能為患者帶來實質性的改善。

根據論文，在這項隨機、安慰劑對照試驗中，共有82名帕金森病患者入組，研究分為兩個階段。其中40名患者按不同劑量接受了單次BIIB094或安慰劑治療；另外42名患者按劑量分組，每4周接受一次藥物治療，共執行4次，對照組則注射安慰劑。治療采用鞘內注射方式，通過腰椎穿刺將藥物直接輸送到腦脊液。

單次注射組中，參與者報告主要報告了輕度至中度的不良反應，最常見的是操作痛、腰椎穿刺后綜合征和頭痛。沒有患者報告與藥物相關的嚴重不良事件；多次劑量組中，參與者報告的不良事件同樣以輕度至中度為主。有3人出現了嚴重不良事件，但均被評估為與研究藥物無關。這些結果表明BIIB094治療具有可靠的安全性。

另外，分析結果顯示，BIIB094在腦脊液中顯示出明確的靶點結合效應。在多次注射的兩個高劑量組中，腦脊液中的LRRK2蛋白水平較基線降低了59%和51%。另外，接受BIIB094治療的帕金森病患者腦脊液中，LRRK2激酶活性的重要標志物pRab10的水平也出現了顯著下降。pRab10下降的軌跡與LRRK2蛋白水平變化相似，較基線最多可降低約50%。

▲研究結果示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

此外，BIIB094還降低了腦脊液中多種溶酶體相關蛋白的異常水平，包括多種組織蛋白酶以及溶酶體相關膜蛋白1（LAMP1）和葡萄糖腦苷脂酶（GCase）。這一發現提示，當LRRK2水平下降后，細胞的溶酶體功能得到改善。

其他研究也曾發現，攜帶LRRK2特定變異的個體，腦脊液中組織蛋白酶S水平較高。因此，研究推測LRRK2靶向治療可能通過調節溶酶體和囊泡運輸通路，來改善帕金森病的神經病理過程。

這些研究結果表明，反義寡核苷酸技術有望為帕金森病的治療開辟新的路徑。通過精準靶向特定基因，科學家有希望在分子水平上干預疾病進程，而不僅僅是緩解癥狀。

不過，初步觀察顯示，在運動癥狀和生活質量方面，BIIB094組與安慰劑組之間沒有顯著差異。研究者指出，他們計劃開展更大規模、更長期的2期臨床試驗，用于探索BIIB094對運動能力、認知能力或疾病進展方面的效果。

參考資料：

[1] Omar S. Mabrouk et al, LRRK2-targeting antisense oligonucleotide in Parkinson's disease: a phase 1 randomized controlled trial, Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04262-4

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