AACR結(jié)束，這兩個(gè)分子值得再看一眼

2026年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，中國(guó)創(chuàng)新藥的研發(fā)迭代速度再度引發(fā)行業(yè)關(guān)注。

超過(guò)400項(xiàng)創(chuàng)新研究成果集體亮相，多個(gè)first-in-class分子密集登場(chǎng)。數(shù)字很熱鬧，但要在這么多分子里挖到真正的“寶藏”，卻并不容易。

那些真正能帶來(lái)臨床價(jià)值增量、解決真實(shí)痛點(diǎn)的潛力分子，有時(shí)候隱藏在聚光燈之外。而一些不那么擅長(zhǎng)造勢(shì)、只習(xí)慣用數(shù)據(jù)說(shuō)話的公司，也容易被低估。

樂(lè)普生物就是一個(gè)典型的例子。

從率先推動(dòng)EGFR ADC走向臨床應(yīng)用，到這次AACR帶來(lái)的兩款全新升級(jí)分子——MRG008（EGFR/5T4雙抗ADC）與LPD002（PD-1/IL-2融合蛋白），樂(lè)普生物其實(shí)一直在前沿賽道領(lǐng)跑，但行事作風(fēng)卻相當(dāng)?shù)驼{(diào)。如果說(shuō)本屆AACR結(jié)束后，有什么值得翻出來(lái)細(xì)看的東西，MRG008和LPD002這兩個(gè)分子，算是其中之一。

突破EGFR治療邊界：一款全球首創(chuàng)EGFR/5T4雙抗ADC

EGFR是腫瘤領(lǐng)域充分驗(yàn)證的經(jīng)典靶點(diǎn)，此前，樂(lè)普生物已憑借MRG003的獲批上市，牢牢確立了其在單靶點(diǎn)EGFR ADC領(lǐng)域的引領(lǐng)地位。

然而，EGFR靶向治療的局限性在于，面對(duì)EGFR低表達(dá)或不表達(dá)的腫瘤患者時(shí)療效受限，亟待開(kāi)發(fā)新的治療模式。

為了突破這一瓶頸，樂(lè)普生物進(jìn)一步設(shè)計(jì)出MRG008——一款全球首創(chuàng)的EGFR/5T4雙特異性ADC，試圖重新定義該領(lǐng)域的治療邊界。

MRG008的核心思路在于引入第二個(gè)靶點(diǎn)——5T4。作為一種癌胚抗原，5T4在包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，并且與EGFR在多數(shù)腫瘤中存在共表達(dá)關(guān)系。更關(guān)鍵的是，在EGFR低表達(dá)甚至不表達(dá)的情況下，5T4往往仍保持中高表達(dá)，這使其成為EGFR天然的“補(bǔ)位靶點(diǎn)”。

在結(jié)構(gòu)上，MRG008采用Fc沉默型雙特異性抗體，同時(shí)搭載了可裂解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷，實(shí)現(xiàn)了對(duì)EGFR任何表達(dá)狀態(tài)的全面覆蓋。也就是說(shuō)，只要存在EGFR/5T4單陽(yáng)性或共表達(dá)，MRG008就能夠精準(zhǔn)識(shí)別并高效殺傷。

MRG008結(jié)構(gòu)示意圖

臨床前數(shù)據(jù)進(jìn)一步印證了這一設(shè)計(jì)：MRG008對(duì)兩種抗原均展現(xiàn)出高親和力，還具有強(qiáng)效的靶標(biāo)介導(dǎo)內(nèi)吞能力。在EGFR/5T4多種表達(dá)譜不同的細(xì)胞系中，該藥表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性。

如果說(shuō)傳統(tǒng)單靶點(diǎn)ADC的邏輯是“單點(diǎn)爆破”，其效力往往受限于單一抗原的表達(dá)豐度與內(nèi)吞效率；那么MRG008的雙靶點(diǎn)協(xié)同策略，則有效拓展了“雷達(dá)覆蓋的打擊范圍”。

這種優(yōu)勢(shì)，在體內(nèi)模型中體現(xiàn)得更加直接。在三個(gè)具有差異化EGFR/5T4表達(dá)特征的NSCLC患者來(lái)源異種移植（PDX）模型中，MRG008均表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用。尤其值得注意的是，在EGFR低表達(dá)甚至陰性的模型中，它依然有效，這就打破了EGFR靶向治療的固有邊界。

MRG008體內(nèi)抗腫瘤療效

與此同時(shí)，MRG008成藥性也表現(xiàn)出較為理想的狀態(tài)。血漿穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示，MRG008在21天內(nèi)載荷釋放率低于0.2%，意味著在循環(huán)系統(tǒng)中保持較高穩(wěn)定性，從源頭上降低脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的預(yù)毒理數(shù)據(jù)，其整體耐受性良好，進(jìn)一步為臨床研究提供了基礎(chǔ)。

從更宏觀的角度看，對(duì)EGFR治療邊界的突破，首先帶來(lái)的是覆蓋人群擴(kuò)大——在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等大適應(yīng)癥中，MRG008有望觸及此前難以獲益的患者群體，從而打開(kāi)更具現(xiàn)實(shí)意義的臨床空間。

另一個(gè)值得深挖的趨勢(shì)是，通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同與結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)優(yōu)化，去突破單一靶點(diǎn)所固有的療效限制，正在成為ADC進(jìn)化中越來(lái)越清晰的一條路徑。

在本屆AACR上，雙抗ADC已經(jīng)明顯變多，而在臨床層面，也已有類似思路的分子推進(jìn)到后期階段并獲得驗(yàn)證。作為同領(lǐng)域中極少數(shù)具備first-in-class屬性的潛力分子，又由樂(lè)普生物這樣在EGFR ADC領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)深厚的研發(fā)者主導(dǎo)，MRG008無(wú)疑站在了一個(gè)極高的起點(diǎn)之上。

PD-1/IL-2雙抗賽道中，

走出一款差異化分子

如果說(shuō)MRG008是在EGFR ADC方向上的迭代，那LPD002則是在腫瘤免疫方向上一個(gè)很有意思的嘗試。

在腫瘤免疫治療（IO）的下半場(chǎng)，雙特異性分子是目前最為確定的升級(jí)方向。而在PD-1/VEGF這個(gè)大火的靶點(diǎn)組合之外，IL-2（白介素-2）無(wú)疑是最具爆發(fā)潛力的方向之一。此前，信達(dá)生物的IBI363與武田達(dá)成重磅BD交易，更是徹底引爆了這一賽道，證明了其巨大的商業(yè)與臨床價(jià)值。

在各類免疫調(diào)控細(xì)胞因子中在眾多免疫因子中，IL-2一直被寄予厚望，其優(yōu)勢(shì)在于能夠強(qiáng)效激活腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞，誘導(dǎo)持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)；但問(wèn)題同樣突出——廣泛激活免疫系統(tǒng)所帶來(lái)的全身毒性，使其臨床應(yīng)用空間長(zhǎng)期受限。

為了“馴服”IL-2相關(guān)毒性，LPD002采用α偏向性（Alpha-bias）設(shè)計(jì)，保留了對(duì)IL-2Rα的高親和力，同時(shí)顯著降低對(duì)IL-2Rβγ的結(jié)合能力，從而減少由NK細(xì)胞和靜息T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性免疫相關(guān)毒性。

與業(yè)內(nèi)另一種主流的遮蔽肽技術(shù)相比，這種設(shè)計(jì)路徑更為簡(jiǎn)潔、直接，優(yōu)勢(shì)在于不需要依賴腫瘤微環(huán)境蛋白酶剪切即可起效，作用更穩(wěn)定、起效更迅速。

LPD002結(jié)構(gòu)示意圖

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，該分子同時(shí)包含PD-1信號(hào)通路阻斷功能域和經(jīng)工程化改造的IL-2突變蛋白，可以精準(zhǔn)調(diào)控免疫信號(hào)，在增強(qiáng)抗腫瘤免疫的同時(shí)，大幅減少藥物毒性，也不影響用藥安全，讓藥物的治療安全性和有效性達(dá)到了理想平衡。

從臨床前數(shù)據(jù)來(lái)看，LPD002確實(shí)達(dá)到了預(yù)期效果，安全性方面顯示出了設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)。細(xì)胞功能層面，在靜息T細(xì)胞中，該藥幾乎不產(chǎn)生激活作用，完美兌現(xiàn)了α偏向性設(shè)計(jì)的初衷。

同時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)特征顯示，其半衰期長(zhǎng)于對(duì)照分子（2149），安全性更優(yōu)。這意味著臨床給藥時(shí)，可以獲得更穩(wěn)定的血藥濃度和更寬泛的安全窗，降低了治療風(fēng)險(xiǎn)。

LPD002藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)

療效方面，LPD002表現(xiàn)得也很好。

相關(guān)研究顯示，該藥對(duì)T細(xì)胞具有明確的特異性，能夠在活化的CD4+和CD8+ T細(xì)胞中有效誘導(dǎo)STAT5磷酸化并促進(jìn)細(xì)胞增殖，生物活性水平與對(duì)照分子（2149）水平相當(dāng)。在體內(nèi)CDX模型中，LPD002同樣展現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤活性，不僅能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至實(shí)現(xiàn)了腫瘤清除。

盡管是臨床前數(shù)據(jù)，但LPD002的各項(xiàng)表現(xiàn)都達(dá)到了滿意的結(jié)果，在“療效可比”的前提下，進(jìn)一步優(yōu)化了安全性邊界，已經(jīng)具備了差異化分子的潛力。

作為IO治療的升級(jí)版，LPD002不僅提升了腫瘤免疫效力，其溫和且長(zhǎng)效的特質(zhì)更為后續(xù)聯(lián)用ADC或其他靶向藥物奠定了極佳的基礎(chǔ)，賽道火熱的情況下，LPD002的潛力值還在不斷上升。

不追熱點(diǎn)，持續(xù)進(jìn)化：

樂(lè)普生物的“變”與“不變”

看完了這兩個(gè)分子，再回頭看樂(lè)普生物這家公司，會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)很有意思的規(guī)律：它的研發(fā)方向一直沒(méi)變，就是ADC和IO，但技術(shù)進(jìn)化的速度卻令人側(cè)目。

第一階段，是單靶點(diǎn)ADC和廣譜IO。普特利單抗（PD-1）和MRG003（EGFR ADC）是這一階段的代表，這兩款產(chǎn)品都已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化階段，幫其建立了基本的臨床和商業(yè)化能力，也實(shí)現(xiàn)了首次年度盈利。

但樂(lè)普生物并未局限于現(xiàn)有成果的存量?jī)?yōu)勢(shì)，而是堅(jiān)持長(zhǎng)期投入底層技術(shù)創(chuàng)新。在過(guò)去幾年里，它潛心打磨研發(fā)平臺(tái)——引入新一代偶聯(lián)技術(shù)、優(yōu)化payload、提升抗體工程能力，逐步構(gòu)建更加穩(wěn)定且可復(fù)制的研發(fā)體系，培育了非常多的優(yōu)質(zhì)管線。

這些看不見(jiàn)的積累，才是后來(lái)能快速推出MRG008和LPD002的真正原因。

而當(dāng)下，樂(lè)普生物可以說(shuō)邁入了一個(gè)ADC+IO全面升級(jí)的新階段，開(kāi)始通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同與底層結(jié)構(gòu)創(chuàng)新，去引領(lǐng)新的技術(shù)前沿。

到了現(xiàn)在這個(gè)階段，樂(lè)普生物的研發(fā)思路愈發(fā)清晰：在每個(gè)方向上找到已知路徑中的關(guān)鍵瓶頸，然后有針對(duì)性地設(shè)計(jì)方案。

MRG008要解決的是EGFR低表達(dá)/陰性的覆蓋問(wèn)題，LPD002要解決的是PD-1的治療效力和IL-2的毒性問(wèn)題，都是真實(shí)存在的臨床痛點(diǎn)，不是為了“追熱點(diǎn)”。這種打法，對(duì)研發(fā)團(tuán)隊(duì)的臨床洞察力和技術(shù)水平要求極高。

盡管這兩款分子目前還處于臨床前階段，但換個(gè)角度看，在沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)“背書(shū)”的情況下，分子設(shè)計(jì)本身是否具備清晰的邏輯和足夠的潛力，反而能反映出一家公司的真實(shí)研發(fā)功底。

從目前看到的信息來(lái)說(shuō)，MRG008和LPD002的設(shè)計(jì)思路和臨床前數(shù)據(jù)，都給出了令人信服的答案。

歸根結(jié)底，樂(lè)普生物能夠不斷嶄露鋒芒、持續(xù)帶來(lái)新一代高潛力分子，并非一時(shí)的靈感乍現(xiàn)，而是其研發(fā)體系不斷成熟后的自然演進(jìn)。而這種快速而高質(zhì)量的迭代能力，也讓外界真切地看到了其研發(fā)管線的強(qiáng)勁生命力與成長(zhǎng)勢(shì)能。

市場(chǎng)最終只會(huì)為真正有價(jià)值的創(chuàng)新買單，只要能持續(xù)做出切實(shí)解決痛點(diǎn)的更好分子，價(jià)值自然會(huì)顯現(xiàn)。

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