《Nature Reviews Cancer》綜述重磅發(fā)布：實(shí)體瘤CLDN靶向治療的進(jìn)展盤點(diǎn)與未來展望

緊密連接蛋白（CLDN）是構(gòu)成上皮細(xì)胞緊密連接的關(guān)鍵跨膜蛋白，具有屏障、柵欄和信號傳導(dǎo)功能。CLDN家族包含23個成員，表達(dá)具有組織特異性，可分為屏障形成型與通道形成型。在多種實(shí)體瘤中，CLDN常出現(xiàn)異常過表達(dá)或膜定位改變，參與調(diào)控腫瘤增殖、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、腫瘤干性維持等惡性生物學(xué)過程。由于其腫瘤相關(guān)表達(dá)特征及在癌生物學(xué)中的功能作用，CLDN已成為具有潛力的治療靶點(diǎn)。近期，《Nature Reviews Cancer》（IF：66.8）發(fā)表的一項(xiàng)研究系統(tǒng)闡述了CLDN在腫瘤中的表達(dá)改變及其功能作用，總結(jié)了CLDN靶向治療臨床研發(fā)的最新進(jìn)展，并探討了當(dāng)前領(lǐng)域的認(rèn)知空白、挑戰(zhàn)與發(fā)展機(jī)遇。

人類CLDN在實(shí)體瘤中的表達(dá)模式

CLDN在多種上皮癌中呈現(xiàn)過表達(dá)及異常亞細(xì)胞定位，當(dāng)其重新分布至游離細(xì)胞膜區(qū)域后，便可能被治療性抗體有效識別并靶向。不同 CLDN 亞型的腫瘤表達(dá)譜具有差異：CLDN18.2亞型的表達(dá)研究最為廣泛，在食管癌和胃癌中的表達(dá)率為30-40%，在結(jié)直腸癌中罕見；CLDN1在結(jié)直腸、食管鱗癌、肝膽癌中頻繁過表達(dá)；CLDN4在胃腸、肺、卵巢腫瘤中高表達(dá)；CLDN6則常見于生殖細(xì)胞瘤及侵襲性婦科腫瘤。

表1. 人類CLDN家族成員概述及其主要生物學(xué)功能

（來源于《Nature Reviews Cancer》期刊官網(wǎng)）

此外，CLDN表達(dá)存在腫瘤內(nèi)及原發(fā)-轉(zhuǎn)移灶間異質(zhì)性，并受腫瘤分化程度影響，而低分化腫瘤最終可能丟失包括CLDN在內(nèi)的上皮標(biāo)志物表達(dá)。

圖1. 人類CLDN在癌癥中的表達(dá)及其相關(guān)意義

（來源于《Nature Reviews Cancer》期刊官網(wǎng)：Saviano A, et al. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2.）

癌癥中CLDN失調(diào)的機(jī)制

• 遺傳改變

CLDN基因在多種腫瘤中存在遺傳改變，以拷貝數(shù)擴(kuò)增為主，點(diǎn)突變較為罕見。基因改變在鱗狀細(xì)胞癌（肺、食管、頭頸、宮頸、膀胱）中發(fā)生率最高，40-60%的腺癌（卵巢、胃）中至少存在一個CLDN基因的改變。CLDN1在鱗癌中的改變頻率達(dá)20-30%，CLDN18在鱗癌中的改變頻率為5-10%，CLDN4和CLDN6的改變較為少見（<4%）。而CLDN22、CLDN23、CLDN24以深度缺失為主，提示其可能具有抑癌作用。

總體而言，CLDN遺傳改變可能不是主要的致癌驅(qū)動因素，其廣泛過表達(dá)可能更多源于轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳等機(jī)制。

• 轉(zhuǎn)錄與表觀遺傳調(diào)控

腫瘤微環(huán)境中的促炎信號、缺氧等因素可調(diào)控CLDN轉(zhuǎn)錄。促炎信號[如腫瘤壞死因子（TNF）]通過MAPK/NF-κB通路誘導(dǎo)CLDN表達(dá)，尤其在肝臟和結(jié)直腸癌中上調(diào)CLDN1；缺氧則通過HIF-1α在食管鱗癌等腫瘤中誘導(dǎo)CLDN1、CLDN4表達(dá)。

表觀遺傳調(diào)控方面，啟動子甲基化和組蛋白去乙酰化可導(dǎo)致癌癥中CLDN表達(dá)失調(diào)，但其作用頻率及相較于其他調(diào)節(jié)機(jī)制的影響仍有待確定。

癌癥中CLDN表達(dá)改變的功能作用

CLDN參與多種腫瘤相關(guān)過程，部分成員僅作為譜系限制性標(biāo)志物。目前對CLDN在癌癥中的功能理解尚不完整，多數(shù)證據(jù)源于細(xì)胞系、類器官及轉(zhuǎn)錄組分析，下游信號機(jī)制仍待闡明。此外，CLDN的功能呈現(xiàn)出高度的背景依賴性：同一亞型在不同癌種中可表現(xiàn)出促癌與抑癌的雙重作用。

圖2. 癌癥中CLDN激活致癌信號通路的過程

（來源于《Nature Reviews Cancer》期刊官網(wǎng)：Saviano A, et al. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2.）

調(diào)控腫瘤生長和信號傳導(dǎo)

研究表明，CLDN 過表達(dá)可激活多條致癌通路驅(qū)動腫瘤增殖：CLDN1在肝膽癌、乳腺癌等腫瘤中激活PI3K-AKT-mTOR、NOTCH1、MAPK-ERK通路，并在肝癌、膽管癌、結(jié)直腸癌中發(fā)揮驅(qū)動作用。CLDN2和CLDN8在結(jié)直腸癌中通過EGFR-ERK-PI3K信號通路促進(jìn)增殖、侵襲和致瘤性。另一條信號通路是Hippo-YAP信號傳導(dǎo)，該通路同樣體現(xiàn)了環(huán)境依賴性。這些結(jié)果表明，細(xì)胞環(huán)境因素在CLDN介導(dǎo)的腫瘤生長與增殖效應(yīng)中具有重要作用。

影響EMT和轉(zhuǎn)移

CLDN通過調(diào)節(jié)侵襲、失巢凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)重塑影響EMT和轉(zhuǎn)移。CLDN1在肝膽腫瘤、胃腸道腫瘤中通過ABL-ERK、NOTCH1、SRC-AKT等通路抵抗失巢凋亡和增強(qiáng)侵襲，從而促進(jìn)EMT；但在肺癌中則抑制EMT，這體現(xiàn)了其功能的背景依賴性。

影響腫瘤微環(huán)境

CLDN通過調(diào)節(jié)纖維化、免疫浸潤及血管完整性影響腫瘤微環(huán)境。在肝纖維化和肝癌小鼠模型中，CLDN1可促進(jìn)基質(zhì)激活，抗CLDN1治療則可減少纖維化、重編程免疫環(huán)境、增強(qiáng)CD8?T細(xì)胞功能，這為聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了依據(jù)。

在胃癌中，CLDN18.2陽性腫瘤雖富集CD4?/CD8? T細(xì)胞，但患者預(yù)后反而更差。CLDN9與胃癌的不良預(yù)后相關(guān)；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CLDN14受PAK4抑制后可導(dǎo)致血管滲漏及T細(xì)胞浸潤減少，恢復(fù)CLDN14表達(dá)則可改善免疫治療響應(yīng)。總的來說，目前的數(shù)據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞中的CLDN表達(dá)可能通過調(diào)節(jié)纖維化、免疫浸潤、基質(zhì)相互作用和血管完整性來影響腫瘤微環(huán)境，但要明確其因果作用以及治療可操作性，仍需要進(jìn)一步的機(jī)制和臨床驗(yàn)證。

CLDN靶向治療的臨床發(fā)展

當(dāng)前針對CLDN家族靶點(diǎn)的研發(fā)主要集中于CLDN1、CLDN4、CLDN6和CLDN18.2，技術(shù)手段涵蓋單抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙/三特異性抗體及CAR-T細(xì)胞等，其中，CLDN18.2在胃食管癌中的研發(fā)進(jìn)展較快。

目前靶向CLDN18.2的治療策略大致可分為三類：①利用腫瘤表面的CLDN介導(dǎo)免疫/細(xì)胞毒性殺傷；②靶向細(xì)胞內(nèi)信號通路（如PDZ結(jié)構(gòu)域抑制劑）；③兩者結(jié)合，如CLDN1/CLDN6單抗兼具識別腫瘤與抑制信號傳導(dǎo)的雙重功能。靶向CLDN細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的藥物尚處于臨床前階段，但未來或可成為補(bǔ)充性治療策略。

CLDN18.2處于CLDN靶向治療的最前沿

以CLDN18.2為靶點(diǎn)的療法開創(chuàng)了CLDN靶向藥物的研發(fā)先河，其單抗聯(lián)合化療可顯著改善CLDN18.2陽性HER2陰性晚期胃食管腺癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），為后續(xù)基于CLDN的療法奠定了基礎(chǔ)。

此外，ADC、雙特異性抗體、CLDN18.2特異性CAR-T細(xì)胞等新興治療方式的探索，共同拓寬了CLDN18.2陽性腫瘤的治療機(jī)會，并進(jìn)一步鞏固了其作為CLDN靶向治療中成熟靶點(diǎn)的地位。

其他 CLDN 靶點(diǎn)的研發(fā)進(jìn)展

CLDN1：相關(guān)靶向治療策略包括單抗及ADC，目前已進(jìn)入I/II期臨床研究。而且抗CLDN1單抗還兼具抗纖維化作用，目前正在探索肝纖維化及抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)腎炎的相關(guān)研究。

CLDN3：單抗在小細(xì)胞肺癌臨床前模型中顯示療效，而雙特異性抗體及雙特異性ADC則處于臨床前研究階段。

CLDN4：臨床前研究顯示，抗CLDN4單抗具有強(qiáng)效的抗體依賴性細(xì)胞毒性，并能與化療產(chǎn)生協(xié)同作用。

CLDN6：單抗單藥的療效有限，但部分ADC的早期結(jié)果令人鼓舞。

CLDN9：目前，尚無相關(guān)藥物進(jìn)入臨床階段。

靶向CLDN治療中的未解之題與突破契機(jī)

靶向CLDN治療領(lǐng)域正面臨諸多挑戰(zhàn)，例如CLDN 過表達(dá)是單純生物標(biāo)志物還是致癌驅(qū)動因子尚未明確，其信號傳導(dǎo)與微環(huán)境調(diào)控機(jī)制需深入解析。

此外，患者篩選仍是目前臨床轉(zhuǎn)化的核心。CLDN18.2單抗在≥75%的高表達(dá)人群中療效顯著，而在中等表達(dá)亞組（50-75%）中獲益有限。新型療法（ADC、CAR-T、雙抗）由于具有旁觀者效應(yīng)及低抗原閾值活性，有望將治療人群擴(kuò)大至更低表達(dá)水平，但需警惕異質(zhì)性及耐藥風(fēng)險。同時，檢測方法（如免疫組化、H-評分、空間分析等）的標(biāo)準(zhǔn)化仍待完善。此外，聯(lián)合策略是未來的主要發(fā)展方向，化療、免疫治療、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑與CLDN靶向治療的聯(lián)用已顯示出協(xié)同潛力。

參考文獻(xiàn)

1.Saviano A, Toso A, Klempner SJ, et al. Claudin proteins as emerging therapeutic targets for solid tumours. Nat Rev Cancer. 2026 Mar 2.

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