Nature?|?冠狀病毒跨種傳播的“新鑰匙”：蝙蝠α冠狀病毒利用人類CEACAM6進(jìn)入細(xì)胞

撰文 | 阿童木

新冠疫情之后，科學(xué)界重新審視一個核心問題：如何在大流行發(fā)生之前識別具有人畜共患潛力的病毒。一方面，約60%至75%的人類病原體被認(rèn)為源自動物宿主；另一方面，自然界中病毒種類極其龐大，而當(dāng)前對其生物學(xué)特征的認(rèn)識卻主要集中在少數(shù)已知人類病毒及其近緣種【1】。這種認(rèn)知的不對稱意味著，下一次大流行很可能仍將由一種此前從未被描述的病毒引發(fā)，正如新冠病毒在疫情暴發(fā)前幾乎不為人知。

在所有限制病毒跨物種傳播的因素中，細(xì)胞進(jìn)入是最基礎(chǔ)的一環(huán)。病毒必須依賴其表面附著蛋白與宿主細(xì)胞受體的特異性結(jié)合，才能完成感染的第一步。因此，從受體利用的角度出發(fā)，解析病毒進(jìn)入細(xì)胞的分子機(jī)制，被認(rèn)為是預(yù)測其宿主范圍和跨種傳播潛力的關(guān)鍵路徑【2】。

相較于已被深入研究的β冠狀病毒，α冠狀病毒長期處于認(rèn)知邊緣，卻可能隱藏著被低估的人畜共患風(fēng)險。 α冠狀病毒病毒主要由蝙蝠攜帶，但其宿主譜系在屬層面上仍缺乏系統(tǒng)性解析。目前已知，α冠狀病毒僅利用少數(shù)幾類受體，例如氨肽酶N（APN）和ACE2，分別介導(dǎo)不同病毒的細(xì)胞進(jìn)入【3】。然而，整個 α冠狀病毒 屬的受體使用是否具有更廣泛的多樣性，是否存在尚未被識別的“可感染人類”的病毒或潛在受體通路，仍是當(dāng)前研究 中的關(guān)鍵空白（ 詳見 BioArt 報道 ： ）。

近日，英國 皮爾布賴特研究所 Dalan Bailey 實(shí)驗室和 Stephen C. Graham 實(shí)驗室 在Nature上發(fā)表了文章 Heart-nosed bat alphacoronaviruses use human CEACAM6 to enter cells ，本研究通過系統(tǒng)篩選蝙蝠來源α冠狀病毒的刺突蛋白，發(fā)現(xiàn)其中一類病毒可利用人類CEACAM6受體進(jìn)入細(xì)胞 。結(jié)構(gòu)解析表明 病毒RBD結(jié)合CEACAM6的IgV結(jié)構(gòu)域，并通過功能實(shí)驗驗證其介導(dǎo)感染能力 。進(jìn)化分析顯示 該類受體利用能力在不同病毒譜系中可通過 獨(dú)立進(jìn)化反復(fù)獲得 ，且相關(guān)病毒在不同地區(qū)廣泛存在 。盡管目前尚無明確人群感染證據(jù)，但該發(fā)現(xiàn)揭示了α冠狀病毒潛在的人畜共患風(fēng)險。

為系統(tǒng)評估α冠狀病毒的受體利用模式 ， 作者 從2714條刺突蛋白序列中篩選出40條代表性序列，覆蓋超過一半的系統(tǒng)發(fā)育多樣性。利用這些序列構(gòu)建假病毒庫，并結(jié)合多物種APN和ACE2受體表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行功能篩選。結(jié)果顯示，僅少數(shù)病毒能夠利用已知受體進(jìn)入細(xì)胞，其中 人源病毒HCoV-229E和HCoV-NL63分別使用APN和ACE2，而大多數(shù)蝙蝠來源病毒無法利用這些受體 。即使通過蛋白酶處理增強(qiáng)膜融合，也未顯著改變其進(jìn)入能力，提示其主要限制在于受體識別本身。

在進(jìn)一步的人源細(xì)胞感染篩查中，除兩種已知人類冠狀病毒外，僅CcCoV-KY43表現(xiàn)出進(jìn)入能力。該病毒來源于肯尼亞心鼻蝙蝠（ heart-nosed bat ）。通過以其RBD為探針篩選人類受體庫，研究者鑒定出CEACAM3、CEACAM5和CEACAM6為潛在結(jié)合分子。功能實(shí)驗表明， 僅CEACAM6能夠顯著賦予細(xì)胞感染易感性 。進(jìn)一步的結(jié)合與阻斷實(shí)驗顯示，CcCoV-KY43 RBD與CEACAM6以1:1比例高親和結(jié)合，而抑制CEACAM6表達(dá)或使用阻斷抗體均可顯著降低病毒進(jìn)入。

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，CEACAM6在人類肺、支氣管及腸道中廣泛表達(dá)，尤其富集于肺泡上皮和氣道上皮細(xì)胞，其表達(dá)范圍甚至高于ACE2。這一分布特征提示， 該受體在生理條件下具備支持呼吸道病毒感染的潛在能力 。

結(jié)構(gòu)解析進(jìn)一步揭示， CcCoV-KY43 RBD結(jié)合于CEACAM6氨基端IgV樣結(jié)構(gòu)域頂部 ，通過多個環(huán)區(qū)與受體表面形成以疏水作用為主的界面。該結(jié)合位點(diǎn)與CEACAM家族分子間相互作用界面高度重疊。與其他α冠狀病毒相比，其RBD關(guān)鍵環(huán)區(qū)在長度和氨基酸組成上存在顯著差異，這也解釋了為何僅少數(shù)病毒能夠利用CEACAM6。盡管CEACAM5在篩選中被識別，但其親和力較低，且無法支持病毒進(jìn)入。

在進(jìn)化層面，作者發(fā)現(xiàn) 多個遺傳上分化明顯的CcCoV均可利用人類CEACAM6，且該能力至少經(jīng)歷兩次 獨(dú)立進(jìn)化反復(fù)獲得 。除東非病毒外，來自中國和俄羅斯的相關(guān)病毒也表現(xiàn)出對不同物種CEACAM6的利用能力，但對人類受體的嗜性更為受限。突變分析表明，單一氨基酸變化不足以賦予人類CEACAM6識別能力，提示該性狀的獲得需要多位點(diǎn)協(xié)同進(jìn)化。血清學(xué)調(diào)查顯示，肯尼亞人群中尚未觀察到明顯的CcCoV-KY43感染證據(jù)，提示當(dāng)前尚未發(fā)生廣泛人群傳播。然而，該研究明確表明， 在α冠狀病毒這一此前關(guān)注較少的病毒群體中，已經(jīng)存在能夠識別人類受體的成員 。

總體而言，這項研究揭示了一個此前被忽視的重要事實(shí)： 在α冠狀病毒這一龐大而多樣的病毒群體中，已經(jīng)存在能夠識別人類受體的成員，并且這種能力在進(jìn)化上可以多次獨(dú)立產(chǎn)生。 盡管目前尚未造成實(shí)際的人群傳播事件，但其潛在風(fēng)險不容忽視。更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)拓展了我們對冠狀病毒跨種傳播機(jī)制的認(rèn)知邊界。長期以來， ACE2幾乎成為冠狀病毒進(jìn)入人類細(xì)胞的“代名詞”，而本研究證明了病毒完全可以通過不同的分子路徑實(shí)現(xiàn)同樣的目標(biāo)。 換言之，未來的潛在疫情，未必會沿著我們已經(jīng)熟悉的軌道發(fā)生。

值得一提的是，Nature雜志隨本論文 刊發(fā)了武漢大學(xué) 嚴(yán)歡 教授撰寫的題為 A bat coronavirus can enter human cells through a previously unknown gateway 的NEWS AND VIEWS 文 章 ，認(rèn)為α冠狀病毒的跨種傳播風(fēng)險被系統(tǒng)性低估，而本研究對于“大流行的防范具有重要意義” 。后疫情時代， 對病毒多樣性的系統(tǒng)性理解，或許比對單一病毒的深入研究更加重要 。只有在機(jī)制層面識別那些“已經(jīng)具備關(guān)鍵能力”的病毒，我們才有可能在下一次風(fēng)險真正出現(xiàn)之前，提前做出判斷與準(zhǔn)備。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10394-x

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Ellwanger, J. H. & Chies, J. A. B. Zoonotic spillover: understanding basic aspects for better prevention.Genet. Mol. Biol.44, e20200355 (2021).

2. Karim, M., Lo, C.W. & Einav, S. Preparing for the next viral threat with broad-spectrum antivirals.J. Clin. Invest.133, e170236 (2023).

3. Yeager, C. L. et al. Human aminopeptidase N is a receptor for human coronavirus 229E.Nature357, 420–422 (1992).

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