《自然》：透視腫瘤微環(huán)境！首個(gè)非侵入性腫瘤微環(huán)境分析方法誕生，能通過cfDNA反應(yīng)腫瘤空間生態(tài)位，可用于預(yù)測免疫治療預(yù)后

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腫瘤微環(huán)境（TME）對腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，癌細(xì)胞會在不同的細(xì)胞環(huán)境中表現(xiàn)出截然不同的生長模式，TME的構(gòu)成決定了患者對治療的反應(yīng)和預(yù)后。

目前的TME評估方法高度依賴侵入性的組織活檢，組織活檢存在取樣偏差、難以連續(xù)監(jiān)測，傳統(tǒng)的分析方法也往往無法完整體現(xiàn)細(xì)胞的空間組織關(guān)系。

今日，《自然》雜志發(fā)表了來自斯坦福大學(xué)和妙佑醫(yī)療國際科研團(tuán)隊(duì)的論文，研究者們整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST）數(shù)據(jù)，識別到了跨10個(gè)癌種的9種保守的腫瘤空間生態(tài)位（SE），特定SE與患者預(yù)后和免疫治療反應(yīng)密切相關(guān)。

更令人激動的是，研究者開發(fā)了一個(gè)名為Liquid EcoTyper的深度學(xué)習(xí)框架，可通過血液cfDNA來識別SE類型，從而實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)評估。

這是首個(gè)能夠非侵入性地評估腫瘤微環(huán)境空間組織結(jié)構(gòu)的方法。

研究者開發(fā)了一個(gè)名為Spatial EcoTyper的機(jī)器學(xué)習(xí)框架，用于整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)地識別和分析TME中跨組織、跨癌種重復(fù)出現(xiàn)的細(xì)胞鄰里結(jié)構(gòu)，也就是本研究中所說的空間生態(tài)位（SE）。

分析數(shù)據(jù)來自10個(gè)不同癌種的132個(gè)原發(fā)腫瘤樣本，包括超過1000萬個(gè)轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)點(diǎn)。有趣的是，盡管癌種不同，但其微環(huán)境竟然遵循著類似的組織原則。

研究者識別到了9種保守的SE，它們根據(jù)與腫瘤邊緣的距離呈現(xiàn)階梯狀分布，SE1主要存在于腫瘤臨近的基質(zhì)區(qū)域，SE9則深藏在腫瘤核心。

這9種SE在分子層面具有不同的作用路徑，如SE4與傷口愈合相關(guān)，具備膠原蛋白產(chǎn)生成纖維細(xì)胞和缺氧特征，SE5則富含免疫抑制性FAP+成纖維細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞，與免疫抑制高度相關(guān)；SE7和SE8中富含STAT1信號和干擾素響應(yīng)基因，能夠積極進(jìn)行抗原遞呈并激活代謝活性，是免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的活躍陣地；SE9積極參與血管生成，充滿了促進(jìn)血管生長的TREM2+巨噬細(xì)胞，為腫瘤的擴(kuò)張輸送氧氣和養(yǎng)分。

接下來，研究者訓(xùn)練了Liquid EcoTyper模型，通過量化cfDNA的CpG特征來反推腫瘤內(nèi)部細(xì)胞狀態(tài)和空間組織關(guān)系。對黑色素瘤患者樣本的測試結(jié)果顯示，Liquid EcoTyper從血漿中測得的SE水平與直接通過組織活檢測得的結(jié)果高度吻合。

分析結(jié)果顯示，Liquid EcoTyper展現(xiàn)出了非凡的預(yù)測能力，通過血檢測得的SE7/8與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者免疫治療預(yù)后顯著相關(guān)，更高的SE7/8意味著更長的PFS和OS；而較高的SE4水平則意味著對免疫治療更強(qiáng)的耐藥性。

Liquid EcoTyper預(yù)測表現(xiàn)顯著優(yōu)于TMB、ctDNA和PD-L1等臨床常用指標(biāo)，且在較低的測序深度時(shí)也能保證穩(wěn)健的預(yù)測性能。本研究主要在黑色素瘤中進(jìn)行了測試，但初步分析該模型可擴(kuò)展至肺癌、乳腺癌等13個(gè)常見癌種，具備廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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參考資料：

[1]Zhang, W., Brown, E.L., Usmani, A. et al. Non-invasive profiling of the tumour microenvironment with spatial ecotypes. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10452-4

本文作者丨代絲雨