免疫復雜性讀書會丨第4期：T細胞發育和衰老

導語

T細胞屬于適應性免疫系統的核心，人體依靠維系種類豐富的T細胞庫，能夠精準識別并抵御各類外來抗原。胸腺是支撐T細胞發育成熟、構建自身免疫耐受的核心器官。進入青春期后，人體胸腺便會步入快速退化階段，具體表現為內部結構失衡、皮質髓質區域逐步萎縮、脂肪細胞不斷堆積，同時胸腺向外周輸出T細胞的能力持續降低。胸腺退化會引發外周初始T細胞庫縮減、T細胞受體多樣性逐步降低，進而讓機體抵御感染、對抗腫瘤的多項免疫能力逐步弱化。本期讀書會為免疫復雜性讀書會第4期，四川大學胡洪波教授將在本期基于人體胸腺與外周T細胞的衰老動態圖譜，講述T淋巴細胞發育與衰老機制、胸腺在免疫穩態中生理功能。

集智俱樂部聯合廣州市荔灣中心醫院秦健勇醫生、四川大學生物醫學工程學院敖平教授、天津工業大學數學科學學院雷錦志教授、中山大學附屬腫瘤醫院張曉實教授以及中國科技大學生命科學院博士生秦曉玉共同發起，以免疫學為具體場景，以復雜科學為方法論，試圖整合范式轉型與理論構建、機制研究與數理建模、藥物研發和臨床實踐以腫瘤免疫治療為核心問題探討21世紀生命科學認知范式轉型的關鍵細節。

自2026年4月13日啟動，每周一晚19：30-21：30進行，持續時間預計26周。歡迎對腫瘤免疫學、系統生物學、復雜網絡與數學生物學交叉領域感興趣的朋友加入！

報告簡介

目前學界針對胸腺退化與疾病發病風險的關聯認知，大多源于小鼠動物模型相關研究。人與小鼠體內，衰老引發的胸腺退化對初始T細胞庫的維系作用有著明顯區別：年輕小鼠體內，胸腺輸出T細胞的數量是外周穩態增殖的2-4倍；而青年健康人群體內，初始T細胞大多依靠外周穩態增殖生成，胸腺供給占比還不到20%。也正因如此，過往研究中，胸腺對于成年人群健康的重要價值，一直沒能得到全面解讀，甚至長期被學界忽略。

近些年多項臨床數據證實，成年人群接受胸腺切除手術后，全因死亡風險與癌癥發病概率會出現明顯上升。依托大規模人群開展的胸腺影像學相關研究也進一步證實，胸腺健康度較高的人群，全因死亡率、心血管疾病與癌癥發病風險都相對更低。尤為重要的是，在癌癥免疫治療過程中，患者治療前期的胸腺健康狀態，能夠精準預判免疫檢查點阻斷療法的治療效果；同時在接受免疫治療的多類癌癥患者中，胸腺健康度更高的人群，整體生存期也會更長。多項研究結果共同印證，胸腺會持續助力成年人群維持終身免疫穩態，胸腺功能好壞直接關系到成年人群健康水平、疾病發病風險以及臨床治療應答效果；同時也說明，即便胸腺功能出現衰退，依舊可以通過輸出新生T細胞，為外周T細胞庫的多樣性維系提供重要支撐。胸腺輸出能力不足時，外周T細胞庫主要依靠原有細胞的穩態增殖維系，但這類增殖過程缺乏平衡性，容易引發T細胞克隆性擴增，進一步降低TCR多樣性。

當下領域內亟需攻克的核心科研難題，正是明確人體胸腺衰老對T細胞發育的具體影響，以及胸腺輸出能力持續衰退如何通過外周穩態增殖失衡加劇TCR多樣性缺失，最終推動機體免疫衰老進程。整體來看，搭建并深度剖析人體胸腺與外周T細胞的衰老動態圖譜，是理解免疫衰老核心機理的關鍵環節。本次研究旨在依托這一衰老圖譜，挖掘可行的干預靶點，為后續研發延緩、甚至扭轉機體免疫衰老的干預方案，提供理論支撐。

分享大綱

核心概念

胸腺衰老，即年齡相關的胸腺退化，是免疫系統衰老中最普遍的變化之一。其核心后果是胸腺輸出初始T細胞的能力持續下降，導致外周T細胞受體庫多樣性銳減，從而削弱機體對新病原體和腫瘤的免疫監視能力，并增加自身免疫性疾病的發生風險。

胸腺衰老的核心機制 是一個多因素驅動的、以胸腺微環境（尤其是胸腺上皮細胞，TECs）破壞為中心的過程：

結構重塑：胸腺結構與細胞組成的根本性改變，衰老的胸腺發生顯著的結構重塑，包括：

胸腺上皮細胞（TECs）的衰亡：皮質和髓質TECs（cTECs和mTECs）數量大幅減少，其中mTECs的減少尤為顯著。TECs的增殖能力也因細胞周期相關基因（如E2F3靶基因）和核糖體生物合成基因的下調而嚴重受損。

微環境解構：明確的皮質-髓質交界消失，胸腺上皮空間收縮。

脂肪與纖維化：脂肪細胞浸潤和成纖維細胞擴張，進一步侵占和破壞正常的胸腺組織。

信號調控通路失調：

轉錄因子Foxn1：是維持TECs身份和功能的主調控因子，其表達隨年齡下降是驅動胸腺退化的關鍵因素。

MicroRNAs (miRNAs)：特定miRNAs的表達變化構成精細調控網絡。例如，miR-181a-5p下調會解除對TGF-β信號的抑制，而miR-125a-5p的上調會抑制Foxn1表達，共同促進TECs功能衰退。

氧化應激與炎癥：胸腺基質細胞（特別是TECs）抗氧化能力（如過氧化氫酶）不足，導致活性氧積累和氧化損傷。同時，NLRP3炎癥小體等通路被激活，引發慢性低度炎癥（“炎性衰老”），加速胸腺萎縮。

性激素：青春期后性激素（尤其是雄激素）水平升高，能直接作用于TECs上的受體，抑制其增殖和功能相關基因（如Foxn1, Dll4）的表達，是胸腺快速退化的重要驅動因素。

代謝紊亂與脂肪化生：

代謝干預的影響：熱量限制（CR）可以延緩胸腺衰老，而肥胖和高脂飲食則會加速該過程，提示能量代謝狀態至關重要。生長激素（GH）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和饑餓素（Ghrelin）等激素具有保護作用。

上皮-間質轉化（EMT）：衰老過程中，部分TECs會通過EMT轉化為間質細胞，進而分化為脂肪細胞。這一過程受PPARγ等脂代謝關鍵因子調控，是胸腺脂肪浸潤的直接細胞來源。

胸腺衰老是由基因表達程序改變（如Foxn1下調）、表觀遺傳調控（miRNAs）、激素環境、代謝狀態及慢性炎癥等多層次、相互關聯的機制共同導致胸腺基質微環境，特別是TECs的進行性功能喪失。目前的研究提示，針對上述關鍵節點（如靶向Foxn1、調節特定miRNA、拮抗性激素或利用GH/IGF-1軸）進行干預，有望實現胸腺功能的“再生”或延緩其退化，為對抗免疫衰老及相關疾病提供新策略。

主講人介紹

主講人：胡洪波，四川大學華西醫院免疫與血液研究院研究員，二級教授，博士生導師。重慶醫科大學附屬第一醫院副院長，免疫衰老與再生中心主任。

主要從事T細胞發育、衰老和功能的分子調節機制研究。解析了人T細胞、天然淋巴細胞起源和胸腺發育、衰老關鍵事件等。入選國家特聘專家青年計劃，承擔國家自然基金委“青A”、重大研究計劃、重點等項目。已經在Nature，Immunity, Nat Cell Biol, Nat Aging, Nat Chem Biol, Blood，J Exp Med, PNAS, Cell Research等發表論文共70余篇。擔任中國免疫學會常務理事、青年工作委員會主任委員，中國生理學會血液生理專委會委員，以及JITC 雜志基礎與轉化部副主編、Cellular & Molecular Immunology編委。

參考文獻

1. Encarnacion（2013）：Causes, consequences, and reversal of immune system aging.

2. Rachel Thomas（2020）：Contributions of Age-Related Thymic Involution to Immunosenescence and Inflammaging.

3. Guido Kroemer（2021）：Hallmarks of T cell aging.

4. 梁占鋒（2022）：Age-related thymic involution: Mechanisms and functional impact.

5. 茅立鵬（2023）：T淋巴細胞發育和衰老.

6. 胡洪波等（2025）：Single-cell analysis of human thymus and peripheral blood unveils the dynamics of T cell development and aging.

讀書會在做什么

免疫復雜性讀書會，從2026年4月13日開始，每周一晚19：30，連續半年，聚焦免疫復雜性主題。

讀書會主題劃分為三個模塊：

【導言】生命科學范式漫談

由資深生命科學研究者朱景德教授激情暢談復雜系統范式對于生命科學研究的意義。

【機制解讀篇】

由中國學者敖平教授介紹基于普適的達爾文演化力學這個第一性原理發展起來內源性網絡理論在理解復雜生命現象中的應用；這部分的整體架構是以EVO-DEV-ECO框架展開的，邀請國內研究免疫機制演化和發育的頂尖團隊，分享他們的研究成果。同時對免疫機制的核心問題如免疫代謝、T細胞功能調控網絡、神經-免疫的對話由長期關注此問題的資深學者展開探討。

范式轉換需以方法論為基礎，由在此領域深耕的青年才俊介紹干濕結合的生物學機制研究方法，免疫穩態與免疫韌性是免疫健康的主旋律，我們也嘗試基于復雜科學視角嘗試對其進行解讀……

【數理建模篇】

數學本質上是一種對認知進行準確描述和具有很強邏輯性的語言，由通用的數學符號體系建立起來的數學語言作為科學基礎的工具為人類深化對自然界的認知起了不可或缺的作用，數學在不斷演化中發展，同時不斷拓展著人類的認知邊疆。

不少物理學家都曾感嘆數學不可思議的有效性，數學，尤其是對稱性思想在構建物理學宏偉大廈的過程中是不可缺少的工具。數學在科學發展史上的巨大作用，使得科學家們又嘗試以數學工具介入對生命現象的探索，但又難免惆悵：喟嘆其不可思議的無效性。

癌生物學家 Robert Weinberg 提出“數學能否幫助人們理解生物系統復雜行為的合理性”這樣一個極具挑戰的問題。應用數學家林家翹先生提出“20世紀的應用數學聚焦于物理學問題，21世紀的應用數學數學應致力解決生物學問題”，預示了數學與生命科學交叉融合的重要性。在數理建模篇，將由國內一流的數學生物學團隊介紹他們在這一領域的探索，側重于腫瘤免疫相互作用的數學建模，嘗試通過機理與數據驅動相結合的研究手段，采用微分方程組(隨機或確定性)并結合隨機模擬來描述腫瘤免疫響應的動力學演變過程。

虛擬細胞在當前AI高歌猛進的時代背景下似乎成了時代的寵兒——2026年伊始，最小人造細胞JCVI-syn3A的數字克隆取得新的進展——虛擬細胞精確復現了細胞分裂動力學周期和關鍵事件。虛擬細胞是理解生命現象的前沿領域，被寄希望應用于藥物研發和臨床藥理學領域。本次讀書會邀請到了首屆全球虛擬細胞大賽冠軍團隊百圖生科技術副總監郭玉成博士，他將對該次突破性虛擬細胞建模的技術路線進行解讀，郭玉成博士目前已經著手在實驗室復現此次虛擬細胞的動力學過程。

【工程技術篇】

這一模塊將從國藥之光康方生物雙抗類藥物的研發實踐開始，討論免疫調節工具研發的工程實踐，藥物的臨床驗證和優化使用情況。最后聚焦到臨床痛點，宿主治療響應的評估與監測，提高藥物有效率的聯合治療和系統管理策略。

模塊的設計初衷是希望通過系統回顧雙特異性抗體的研發邏輯、PD-1抑制劑的臨床藥理、免疫紊亂的抗炎治療、情緒應激與免疫應答之間的機制，結合幾個具體的典型案例，來討論：

宿主免疫對治療響應的監控與控制，

如何優化腫瘤免疫聯合治療方案？

進而在本模塊跨學科討論的基礎上回歸到第一性原理，探討新生物視角下臨床困境的出路和科學探索方向。

【總結】

由在腫瘤免疫學領域深耕20余年的張曉實教授主持討論，主題是“提高腫瘤免疫治療應答率的聯合用藥策略和系統管理框架”。

時間信息

2026年4月27日（周一）晚19:30-21:30，騰訊會議線上進行，感興趣的朋友掃碼報名加入免疫復雜性讀書會后，可進入學員群進行交流。

報名讀書會：

「免疫復雜性讀書會：范式、理論與工具」

，是一個以免疫現象為核心場景，以復雜科學為方法論，試圖整合機制研究、數理建模、研發和臨床實踐問題來思考21世紀生命科學認知范式轉型的跨學科研討社群。

講者們來自各自領域的一線前沿，將基于自己長期的工作積淀與思考展開演講，同時提供精要的參考文獻。

本讀書會將圍繞一個臨床問題——如何優化以免疫治療為中心的控瘤策略？——來展開討論。

試圖以范式思考與理論建模視角，回歸到第一性原理的起點，去重構認知框架，激發對話與洞見。

發起人團隊認為，將免疫系統視為動態復雜適應性網絡，基于認知范式思考腫瘤免疫治療的瓶頸——或能對當前免疫治療的困境有所突破，構建出一套有效的聯合治療原則性框架，為臨床實踐提供指引。

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我們鼓勵圍繞系統腫瘤免疫學、系統生物學、復雜網絡與數學生物學及相關具體問題的深入探討。為保證討論質量，請避免發表脫離本期讀書會主題、缺乏實證基礎或過于空泛的哲學思辨類內容。

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