直播問答 | 第159期《無菌保證的要點解析與案例分享》——黃天行

來源：市場資訊

（來源：注冊圈）

01

C級背景隔離器操作，更衣按照普通C級潔凈區可以嗎？

如果是全密閉的隔離器， C 級更衣的風險會相對低一些，人員不會污染到無菌區域，這個時候我們按照一些普通C級的更衣設計是OK的。按照歐盟無菌附錄的要求，C 級更衣跟 B 級更衣是寫在一起的，沒有分普通 C 級還是無菌 C 級的概念，所以 C 級更衣的基本要求還是有的。即使不滿足無菌更衣要求，它的缺陷風險也很低，因為用了隔離器，所以實際風險可能只是普通缺陷。如果不是隔離器，可能就是一個 major 的缺陷，大概是這樣的區別。如果檢察官提出來，還是可以落到缺陷上，有些檢察官可能會放過不提，是有這個可能的。從實際風險角度，個人感覺其實風險不大，可以按照普通 C 級更衣控制。但從 C 級區保護角度，建議至少按照無菌更衣操作要求，在總更先換掉基礎衣服，C 級也要采用全包裹的方式。

02

無菌分裝的無菌保障級別高？還是凍干粉針的無菌保障級別高？可以從無菌分裝工藝改成凍干粉針工藝嗎？

從級別上來講，兩者是一樣的，沒有區別，都是無菌工藝。但無菌分裝的無菌保證設計難度比凍干要大，無菌分裝涉及粉末分裝、設備操作和設備的設計，它的無菌保證風險更多，操作工藝難度更大。凍干粉針劑現在加上凍干機自動進出料設計，自動化程度和無菌設計更先進，實現無菌保障等級的技術手段更多，無菌分裝還有一些硬傷問題，管理級別是一樣的。如果能從無菌分裝工藝改成凍干工藝，屬于注冊維度的內容，能實現的話，凍干工藝實施更容易，現在技術更成熟一點。

03

無菌制劑生產中使用的氮氣不是用作惰性氣體保護，用于氮氣吹掃，直接接觸了藥品，氮氣的內控標準需要根據什么來制定到什么程度呢？

用到的氮氣只要接觸產品或間接接觸產品，不一定非要做產品氮氣保護，比如破凍干機真空度、吹掃用到的氮氣，都要保證無菌，需要做氣體除菌過濾的級別，標準按照無菌標準來做，環境要求理論上要滿足 A 級環境標準。除了這個之外，還有氮氣本身標準，最好加上除菌過濾保證工藝。但是氣體除菌過濾器好管理一些，比如不需要按批次做完整性測試，可以周期做，風險相對低一點，這是從工藝設計到質量標準的制定。

04

懸浮粒子儀及浮游菌采樣器怎么傳進去？

兩種方式。第一種是跟著 VHP 消毒進去；第二種是在廠房環境破壞的時候放進去，跟著廠房一起做環境恢復，廠房做 VHP 消毒滅菌時，把懸浮粒子和浮游菌采樣器直接放在里面，一起去做消毒。比較好的方式是 VHP 進去，一般是這樣操作。

05

原料藥是非無菌的，但是制劑是無菌非終滅的，原料還需額外處理成無菌的嗎？原料藥廠家對原料做了細菌內毒素檢測。

制劑是無菌的話，原料藥不用做成無菌的，無菌原料是指后面去做無菌分裝使用的，制劑是無菌的話，原料藥按照細菌內毒素控制就可以了。但要看廠家細菌內毒素的控制手段，不能只看檢測結果，藥典上有供注射用的標識，這種就是用于無菌制劑的物料比如氯化鈉供注射用，除了成品檢細菌內毒素之外，建議 GMP 體系人員要去工廠做現場審計，來全面評估內毒素控制手段有哪些，是否有效，不要單純依靠檢測。很明確的就是原料藥不需要處理成無菌的，但是要控制內毒素。

06

吸入混懸液，配液時要無菌投料應該如何控制和操作？

如果配液時要無菌投料，那無菌投料位置要設計在 A 級區下面。吸入劑混懸液要看是 BFS 還是其他灌裝方式，配液要無菌投料的話，那整個配液裝置加投料裝置都需要在 A 級保護下完成，投的也應該是無菌物料。無菌原料藥投料進入配液罐，無菌物料也應在 A 級保護下投放。物料怎么轉移到 A 級去，要結合供應商包裝形式和無菌區域設計，以及你的B+A 區域設計來看物料怎么轉移進去。如果廠家內部做了無菌、多層袋子包裝，能做Alpha-Beta對接最好，但是成本較高。如果做不到，需要有外包裝污染物去除方式，所以廠家能不能做到內包裝無菌要跟供應商確認一下，脫包進去或外表面消毒后傳到 A 級區。關鍵風險是最內層袋子外表面是不是無菌，因為要進到 A 級里面去。

07

C級背景的A級送風，工器具的吹干和呼吸袋封裝用，其日常監測級別應按照什么級別，B級還是C級，主要是粒子、微生物的監測標準。

C 級背景的 A 級送風，如果吹的工器具是用于 A 級的，就要監測 A 級，送風標準應該是能夠達到 A 級粒子標準，微生物和粒子理論上都能達到，不是 B 級也不是 C 級，應該是按照 A 級。如果不是 A 級用的，比如是 B 級用的，就達到 B 級，看使用場景。一般未來是 B+A，工器具既有 A 級用的也有 B 級用，就按 A 級控制，粒子要達到 A 級標準，微生物建議也達到。

08

懸浮粒子用VHP ，氣體會不會損壞設備？

VHP 有可能會損壞不銹鋼部分，從客戶實際使用來看，控制好濃度、VHP 裝置不要出現特別大的分布均勻性的問題，對懸浮粒子設備影響應該還好。也可以咨詢一下懸浮粒子設備廠家和 VHP 廠家，但是可能問懸浮粒子廠家建議盡量不要用，VHP 廠家又說沒什么問題，綜合評估吧。VHP 對不銹鋼表面可能有微弱腐蝕作用，但是不是特別嚴重，只要沒有特別復雜的電子器件暴露的話問題不大。有些懸浮粒子核心部件是密閉狀態，VHP 只對外表面消毒，所以影響不大，具體要跟廠家確認。

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