Science?|?顛覆傳統？新型疫苗對多種病原體廣譜持久防護，劉善慮/姜世勃/朱軒深度點評

呼吸道病原體，尤其是新發和再發的病毒及細菌感染，對全球公共衛生和經濟穩定構成重大威脅。傳統疫苗主要針對特定病原體，雖能有效防護已知毒株，但在面對微生物突變、抗原漂移及未知病原體時，其效力往往受限。因此，開發一種能夠廣譜防護多種空氣傳播病原體的臨床可及疫苗，已成為提加強全球衛生安全的迫切需求。

近日，斯坦福大學一項研究提出了全新解決方案：通過鼻內黏膜免疫誘導“整合器官免疫”，實現了同時對多種呼吸道病原體的廣譜持久防護。

之前的流行病學顯示，卡介苗等活疫苗可提供非特異性保護，部分歸因于表觀遺傳重編程增強了先天免疫。最新研究發現，這種保護依賴于疫苗誘導的抗原特異性T細胞協同作用，通過影響肺泡巨噬細胞等構建“整合器官免疫”。

基于此，研究團隊提出黏膜免疫新策略：通過TLR配體聯合抗原，利用適應性免疫與先天免疫的相互作用，刺激整合器官免疫，實現對多種病原體的廣譜防護。

疫苗設計：TLR4/7/8激動劑聯合抗原

研究團隊評估了一種鼻內聯合疫苗，包含TLR4激動劑GLA和TLR7/8激動劑3M-052-LS，并搭配模式抗原卵清蛋白（OVA）。這一設計旨在提供明確的抗原刺激和廣泛的先天免疫激活。小鼠接受四次鼻內免疫后，研究團隊在不同時間點評估其對多種呼吸道病原體的抵抗力。

廣譜保護：同時抵御病毒、細菌和過敏

實驗結果顯示，在疫苗接種后21天、42天甚至3個月，接種小鼠在SARS-CoV-2攻毒后體重減輕幅度明顯低于未接種對照組。免疫組化、空斑實驗和qPCR分析證實，接種小鼠肺部的SARS-CoV-2病毒載量和亞基因組RNA水平顯著降低。肺部組織學分析顯示，接種動物在感染后炎癥反應和肺泡損傷明顯減輕。進一步研究表明，這種疫苗還能提供對SARS-CoV MA15和SCH014 MA15感染的交叉保護。

令人驚喜的是，這種保護作用并不局限于病毒。接種小鼠對金黃色葡萄球菌和鮑曼不動桿菌的感染也表現出持久保護，肺部細菌載量在接種后至少3個月內持續降低。即使通過靜脈途徑感染金黃色葡萄球菌，鼻內接種的小鼠仍表現出較低的腎臟細菌負荷和減輕的體重下降。

更值得關注的是，研究團隊發現這種接種策略能夠抑制塵螨誘導的哮喘。接種小鼠表現為嗜酸性粒細胞和2型先天淋巴細胞浸潤減少，表達IL4、IL5和IL13的Th2細胞降低，血清IgE水平下降，PAS染色證實黏液過度分泌現象明顯減輕。

免疫機制：T細胞與肺泡巨噬細胞的協同作用

為闡明持久的非特異性保護的細胞機制，研究團隊對接種后的先天和適應性免疫應答進行了深入表征。流式細胞術分析顯示，黏膜疫苗接種在肺部產生了高頻率的長壽命疫苗特異性CD4+和CD8+ T細胞，其中大量為組織駐留記憶T細胞，這類細胞對呼吸道病原體防護極為有效。

單細胞RNA測序和單細胞ATAC測序分析顯示，疫苗接種誘導了持久的表觀遺傳重塑，特別是在肺泡巨噬細胞中。抗原呈遞相關基因、干擾素刺激基因的染色質可及性在接種后至少3個月仍保持開放狀態，這是“訓練免疫”的典型特征。

關鍵分子：RANKL信號通路的作用

研究發現，T細胞來源的RANKL在這一過程中起關鍵作用。疫苗接種期間持續阻斷RANKL，會消除疫苗對SARS-CoV-2和金黃色葡萄球菌的保護作用。而阻斷IFN-γ、CD40L或TNF-α信號通路則不影響疫苗誘導的保護，表明這是一種不同于卡介苗的全新機制。

空間免疫：加速形成三級淋巴結構

通過空間轉錄組學和多重空間蛋白成像技術，研究團隊發現接種小鼠在感染后能快速形成三級淋巴結構：類似于淋巴結的T細胞區和B細胞區，這些結構主要分布在氣道周圍，促進抗原特異性T細胞和B細胞的快速應答。同時，接種小鼠支氣管肺泡灌洗液中促炎細胞因子水平顯著降低，表明疫苗不僅能增強免疫應答，還能限制過度炎癥反應。

總之，本研究報道了一種鼻內黏膜疫苗策略，通過TLR4/7/8激動劑聯合OVA抗原，誘導組織駐留記憶T細胞以RANKL信號通路重編程肺泡巨噬細胞，建立持久“整合器官免疫”，實現對病毒、細菌及過敏性哮喘的廣譜防護。其突破在于保護不依賴抗原特異性，而是通過訓練先天免疫建立組織層面的免疫印記。該策略可在新發呼吸道病原體出現時提供快速廣譜防護，填補毒株匹配疫苗問世前的空窗期，為通用疫苗研發開辟新路徑。

參考文獻：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea1260

專家點評

劉善慮，教授

俄亥俄州立大學病毒學教授

美國病毒學會主席

開發針對呼吸道病原體的通用疫苗是全球公共衛生領域的一個重要挑戰。近期發表于《Science》的研究報道了一種經鼻給藥的“通用疫苗”，在小鼠中可對多種呼吸道病毒和細菌提供了廣譜保護，消息令人振奮。該研究的一大優勢在于有意識地同時激活先天免疫和適應性免疫，從而建立一種持續、預激活的黏膜免疫狀態。作者提出的“雙重屏障”模型，即增強的上皮屏障與快速的免疫激活相結合，為廣譜呼吸道防護提供了一個有說服力的理論框架。此外，研究還觀察到過敏性炎癥受到抑制，進一步凸顯了“訓練性先天免疫”作為一種多功能預防策略的潛力。

然而，該策略仍面臨若干重要挑戰。維持先天免疫系統處于半激活狀態的持久性和安全性必須得到謹慎評估，尤其是與慢性炎癥或免疫病理相關的風險。從小鼠模型向人類應用的轉化并非易事，特別是在經鼻遞送和下呼吸道靶向方面。四劑接種方案也可能限制其大規模推廣的可行性。此外，在受控小鼠模型中觀察到的廣譜保護效果，未必能夠完全預測其在人類中對多種病原體的真實防護能力。總體而言，這項研究具有創新性，但仍需通過嚴格的臨床驗證來評估其可行性。

姜世勃，教授

復旦大學上海市重大傳染病和生物安全研究院首席科學家

新發突發與重大傳染病防控國家科技重大專項副總師

傳統疫苗多針對單一病原體，依賴適應性免疫系統進行精準識別，研發周期長、針對性強，難以應對突發病毒快速傳播、頻繁變異的特點，在緊急防控中往往陷入“被動追趕”的困境。而這款鼻噴通用疫苗的廣譜防護特性，恰好破解了緊急防控中“未知病原體難應對”的核心痛點，無需針對特定病毒單獨研發，可快速投入使用，為防控爭取寶貴時間。

與此同時，鼻噴給藥方式自帶應急優勢，無需注射、操作便捷，可實現快速大規模推廣，尤其適合老人、兒童等易感人群，能在短時間內幫助構建群體免疫屏障。結合過往防控經驗來看，2023年3月全球在研的382個新冠疫苗中，183個進入臨床、53個獲批上市或緊急使用，這些疫苗雖無法預防感染傳播，卻有效降低了重癥率和病死率；另有多篇文獻證實，接種流感疫苗也能對新冠病毒感染者產生交叉保護作用，減輕病情嚴重程度，這也從側面印證了“激活免疫系統實現廣譜防護”的可行性，而鼻噴通用疫苗的防護范圍更廣泛、使用更便捷，應急價值更為突出。

但需清醒認識到，該疫苗仍存在潛在風險——其讓免疫系統比較長期處于高度警戒狀態的作用原理，可能打破人體免疫平衡，引發自身免疫病等副作用。2025年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者的核心貢獻正是描繪了免疫系統的“平衡之道”，揭示了免疫系統不“攻擊自己”的關鍵奧秘。因此筆者認為，這款鼻噴通用疫苗更適用于高致病性新發突發呼吸道病毒感染的緊急防控，而非常規季節性預防。

我們團隊目前正推進“通用呼吸道病毒鼻噴疫苗”研發，將其作為國家戰略儲備，應對未來可能暴發的疫情。將來一旦有新的高致病性呼吸道病毒流行，可快速將該鼻噴疫苗與口罩分發給民眾自行使用，預計十天內即可啟動全民自體免疫，即便無法完全阻斷病毒傳播，也有望有效降低重癥率和病死率，挽救大量生命，為全球突發公共衛生事件防控提供中國方案。

朱軒，教授

香港大學微生物系

這項由斯坦福大學Bali Pulendran團隊發表于《Science》的研究重塑了疫苗學的邏輯。其核心創新在于通過TLR激動劑與抗原聯合遞送，持續調動先天免疫和適應性免疫，用適應性免疫對天然免疫進行表觀遺傳重編程。T細胞經RANKL軸對肺泡巨噬細胞進行訓練，使其獲得持久廣譜防御能力，不僅對新冠病毒、流感、細菌有效，還能抑制過敏性哮喘，標志著疫苗范式向局部黏膜封鎖與組織免疫重塑轉變。

然而，從實驗室走向應用仍面臨一定挑戰。目前該策略僅在小鼠中驗證，人類和小鼠上呼吸道區別較大，同時人體呼吸道免疫微環境更為復雜，尤其是經歷復雜病原體暴露史的成年人，其預存免疫可能對疫苗效果產生未知干擾，臨床安全性與有效性仍需嚴格驗證；長期保護時長及潛在免疫耐受風險有待評估。此外，此策略對長者及免疫力低下人群的適用性尚不明?？傮w而言，這項研究證明了我們可以通過免疫干預將肺部轉化為具有主動學習和記憶能力的免疫堡壘，為人類最終實現一苗防多病、從容應對未知病原體威脅，點亮了一盞關鍵的航燈。

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